针对性地招募USP15可以提高CTLA4表面水平,并限制其降解
Francesca Querques1, Victoria Ciampani1, Pei Yee Tey1
1Biochemistry, Cell and Systems Biology, Institute of Systems, Molecular and Integrative Biology, University of Liverpool, Liverpool, UK.
研究人员开发了一种稳定蛋白质的新方法,通过招募二基酶 (DUB) 来增加免疫检查点受体CTLA4的水平. 这种方法,即增强向嵌合体 (ENTACs),为蛋白质稳定提供了新的治疗策略.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 分子生物学分子生物学
- 免疫学 免疫学 免疫学
背景情况:
- 蛋白质的稳定性对细胞功能至关重要,并且通常通过无处不在和降解来调节.
- 免疫检查点受体CTLA4迅速降解,其缺乏导致自身免疫.
- 通过杜比基酶 (DUB) 招募向蛋白质稳定是一种新兴的治疗策略,与向蛋白解酶的仿真体 (PROTACs) 相比.
研究的目的:
- 调查针对蛋白质稳定目标的DUB招募的潜力.
- 为了确定是否强迫接近USP15,可以增加CTLA4水平.
- 探索稳定短寿命的跨膜蛋白的治疗含义.
主要方法:
- 使用可诱导的"RapTag"系统通过FKBP-FRB二元化进行受控的蛋白质接近感应.
- 在同源细胞系中强制接近CTLA4和二双基酶USP15.
- 评估的总和细胞表面CTLA4水平使用野生类型和催化无活性的USP15.
主要成果:
- 强迫接近USP15显著增加了总和细胞表面CTLA4水平.
- 对于CTLA4.4观察到的增加,USP15的DUB活性至关重要.
- 血中CTLA4升高表明,从溶酶体降解转向循环利用.
结论:
- 有针对性的DUB招募是稳定蛋白质的可行策略,以增加CTLA4水平为例.
- "RapTag"平台为药物发现提供了DUB-基质相互作用的系统测试.
- 这种方法对开发增强准金马 (ENTACs) 进行治疗性蛋白质救援具有前景.
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