理性设计,合成和药理学评估,作为双重作用化合物 - - 基因组胺H3受体连接体和MAO-B抑制剂的卡尔科因
Dorota Łażewska1, Agata Doroz-Płonka1, Kamil Kuder1
1Department of Chemical Technology and Biotechnology of Drugs, Faculty of Pharmacy, Jagiellonian University Medical College in Kraków, Medyczna 9, 30-688 Kraków, Poland.
新的石墨烯衍生物对组胺H3受体和单胺氧化酶B具有双重作用,具有神经退行性疾病和中枢神经系统癌症的潜力.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 神经药理学神经药理学
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 组胺H3受体 (H3R) 和单胺氧化酶B (MAO-B) 是神经退行性疾病和中枢神经系统癌症的关键标.
- 双作用干提供了一个有前途的治疗策略,通过同时调节多个途径.
- 哈尔科恩作为一种多功能支架,用于设计新型治疗剂.
研究的目的:
- 设计和合成基于石墨烯的新型衍生物,作为针对H3R和MAO-B的双重作用配体.
- 评估对人类H3R (hH3R) 的结合亲和力和对人类MAO-B (hMAO-B) 的抑制活性.
- 研究合成化合物的分子相互作用和初步ADMET特性.
主要方法:
- 石墨烯衍生物 (化合物1-18) 的合成和表征.
- 在体外测定hH3R亲和力 (Ki) 和hMAO-B抑制 (IC50).
- 分子对接,分子动力学模拟,ADMET分析,细胞毒性检测和表面等离子体共振显微镜 (SPRM).
主要成果:
- 皮皮里迪尼尔石英 (10-18) 显示出对hH3R的纳米分子亲和力 (Ki ≤30nM对于10-12).
- 简单的 (1-9) 显示出强大的hMAO-B抑制 (IC50:0.85-337 nM),特别是3,4-二衍生物.
- 化合物15显示了双重活性,hH3R的Ki=46.8nM和hMAO-B的IC50=212.5nM.
- 分子模拟揭示了在两个结合位点的稳定相互作用.
- 预先的ADMET分析表明Caco-2的透性低,代谢快;化合物15显示细胞毒性和基因毒性.
结论:
- 皮皮里迪尼尔合体是对H3R和MAO-B的有希望的双重作用配体.
- 化合物15代表了进一步开发神经退行和中枢神经系统癌症疗法的主要候选者.
- SPRM提供了一种用于评估H3R配体相互作用的新方法.
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