由致癌突变加速的温度依赖的p53C相分离的分子机制:来自全原子和粗粒度分子动力学模拟的见解
Zhifa Duan1,2, Yi Song1,2, Huanhuan Ruan1,2
1Department of Physics, School of Physics and Materials Science, Nanchang University, Xuefu Avenue 999, Nanchang City 330031, China. jiangtaolei@ncu.edu.cn.
突变的p53聚合加速了癌症. 在p53C中的M237I和R249S突变增强了取决于温度的液体液相分离 (LLPS) 和聚合,提供了新的抗癌点.
科学领域:
- 生物物理学的生物物理.
- 分子生物学分子生物学
- 癌症研究 癌症研究
背景情况:
- 突变的p53聚合与癌症攻击性增加有关.
- 在聚合过程中,p53C经历了温度依赖的液态液相分离 (LLPS).
- 热点突变M237I和R249S加速了p53C的温度依赖的LLPS.
研究的目的:
- 研究M237I和R249S突变影响p53C结构性质和在不同温度下聚合倾向的分子机制.
- 阐明温度依赖的LLPS在突变p53聚合和癌症进展中的作用.
主要方法:
- 使用全原子 (AA) 和粗粒度 (CG) 分子动力学模拟.
- 分析了p53C的结构性质,形状灵活性,分子内相互作用和溶剂暴露.
- 在不同的温度下 (例如,15°C,37°C) 研究聚合倾向和分子间相互作用.
主要成果:
- 无论是M237I和R249S突变,都改变了β-sheet内容的温度依赖行为,而不是野生类型 (WT).
- 突变物,特别是R249S,在灵活性,相互作用和溶剂暴露方面表现出更高的温度敏感性,特别是在A和B区域.
- 计算机计算机模拟表明在高温下加强了分子间相互作用,促进了LLPS和潜在的过渡到类似固体的聚合物.
结论:
- 通过增加溶剂暴露和改变相互作用,M237I在较低温度下增强p53C聚合倾向.
- R249S突变导致更大的保留水和独立的球形聚合物,表明不同的聚合途径.
- 这些发现为突变驱动的LLPS和p53C的聚合提供了机制性的洞察力,这表明了针对阶段分离的潜在抗癌治疗策略.
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