通过分子剂调节14-3-3σ/C-RAF"自动"抑制综合体
Markella Konstantinidou1, Holly R Vickery1, Marloes A M Pennings2
1Department of Pharmaceutical Chemistry and Small Molecule Discovery Center (SMDC), University of California San Francisco, San Francisco, California 94143, United States.
Journal of the American Chemical Society
|January 30, 2026
概括
新的分子粘剂稳定了MAPK通路中的一个关键蛋白质复合物,为向癌症和RASopathies提供了一种新的方法. 这些剂调节蛋白质与蛋白质之间的相互作用,此前被认为是不可抗药的.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 化学生物学 化学生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 蛋白与蛋白相互作用 (PPI) 在像MAPK.这样的细胞信号通路中至关重要.
- 14-3-3蛋白与C-RAF的相互作用是MAPK通路中的关键调节点.
- 针对PPI,特别是那些涉及支架蛋白的PPI,在药物发现中提出了挑战.
研究的目的:
- 设计和描述稳定14-3-3/C-RAFpS259抑制复合物的分子合物.
- 探索分子粘剂在调节MAPK路径方面的潜力.
- 开发化学探测器,用于以前没有针对性的监管站点.
主要方法:
- 用碎片合并方法设计分子合剂.
- 结晶学和生物物理研究以确认作用机制.
- 细胞测试以评估目标参与和途径调制.
主要成果:
- 分子粘合剂稳定了14-3-3/C-RAFpS259复合体的300倍.
- 化合物在RAF异型和14-3-3客户群中显示出高选择性.
- 在细胞试验中,剂增强了C-RAFpS259酸化,并减少了RAF二分化和ERK酸化.
结论:
- 分子是一种有效的工具,可以稳定原生蛋白质复合体在以前无法使用的位置.
- 这种方法为MAPK路径调节提供了新的化学探测器和药物发现起点.
- 应用包括瘤学和RAS病的治疗.


