由人工智能驱动的虚拟查平台确定了针对癌症治疗的新型NSUN2抑制剂候选者:一种计算药物发现方法
Shuangqi Yu1,2,3, Qiao Peng1, Wei Wei2,3
1Department of Thoracic Surgery, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, China.
研究人员使用人工智能对数百万种化合物进行选,识别了NSUN2酶的潜在小分子抑制剂. 这些新型抑制剂可以针对癌症中的NSUN2过度表达,为药物耐药性提供新的治疗策略.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 生物化学 生物化学
- 计算化学的计算化学
背景情况:
- RNA细胞因子-5甲基转移酶NSUN2在各种癌症中过度表达,导致瘤的进展和治疗阻力.
- 选择性小分子抑制剂的有限可用性阻碍了NSUN2向精确瘤学.
- 在癌症中NSUN2的作用需要开发新的治疗药物.
研究的目的:
- 通过人工智能加速虚拟选方法识别针对NSUN2酶的新型小分子抑制剂.
- 发现具有有利ADMET配置文件的类似药物候选物,用于潜在的治疗开发.
- 通过分子动力学模拟来验证化合物的结合稳定性.
主要方法:
- 从ZINC数据库中对约1.01亿种化合物的基于结构的虚拟选,使用AlphaFold2预测的NSUN2结构.
- 使用CatBoost组合分类器进行复合评分和过.
- 进行了ADMET分析和50纳秒分子动力学模拟,以验证化合物.
主要成果:
- 确定了12,000个高得分化合物,预测的结合亲和度从-9.933到-8.375 kcal/mol不等.
- 选择了34种具有良好的药理动力学和毒理学特征的类似药物候选药物.
- 分子动力学模拟证实了化合物ZINC-1000507789和ZINC-1000507824的结合稳定性.
结论:
- 人工智能驱动的虚拟查成功地确定了针对SAM辅因子结合口袋的新型非共价可逆NSUN2抑制剂.
- 化合物ZINC-1000507789和ZINC-1000507824需要进一步的实验验证,用于治疗NSUN2驱动的恶性瘤.
- 这些发现为克服精密瘤学中治疗阻力提供了有希望的途径.
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