在人类阿尔茨海默氏症模型中,TREM2的小分子激动剂重编程微质并保护突触

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 免疫学 免疫学 免疫学
• 药理学 药理学是指药理学的学科.

背景情况:

• 在骨髓细胞-2 (TREM2) 上表达的触发受体对于中枢神经系统中微质功能至关重要.
• TREM2变体是阿尔茨海默病 (AD) 的遗传风险因素,突出显示TREM2作为治疗点.
• 目前的TREM2治疗策略,主要是抗体,面临着血脑屏障透和可扩展性的挑战.

研究的目的:

• 识别和描述针对TREM2的新型小分子激动剂,用于潜在的阿尔茨海默病治疗.
• 优化化合物,以提高结合亲和力,药理动力学特性和药物相似性.
• 在AD的细胞和共同培养模型中评估化合物的治疗潜力.

主要方法:

• 对TREM2绑定剂 (化合物4a) 的优化,以产生具有亚微分子亲和度的S9.
• 在体外测试以评估TREM2激动性,包括Syk酸化,NFAT信号传递,APOE内化和微质细胞灭菌.
• 药物动力学分析,以评估溶解性,代谢稳定性,清除率和安全边际 (hERG).
• 在iPSC衍生的微质和神经元微质共同培养中进行功能性研究,以评估Aβ诱导的炎症和神经保护.

主要成果:

• 鉴定S9作为TREM2小分子激动剂,具有0.95μM的结合亲和力.
• S9 显示TREM2 激进作用,增强微质细胞化和激活下游信号通路.
• 与前体化合物相比,S9表现出改善的药理动力学特性,包括增强的溶解性,代谢稳定性和更好的安全率.
• 在共同培养模型中,S9以TREM2-依赖的方式抑制了粉样β诱导的IL-1β分泌,并保持了突触完整性.

结论:

• S9代表了第一个口服生物可用,亚微分子小分子TREM2激动剂.
• 在临床前模型中,S9具有有利的药理动力学特性,并显示出有前途的神经保护活性.
• 通过调节TREM2功能,S9在治疗阿尔茨海默病方面具有显著的治疗潜力.