新的细胞外囊泡释放途径由有毒超氧化物脱酶1寡合体促进
Brianna Hnath1, Srinivasan Ekambaram2, Nikolay V Dokholyan3
1Department of Pharmacology, Penn State College of Medicine, Hershey, PA, USA; Department of Biomedical Engineering, Pennsylvania State University, University Park, PA, USA.
有毒的三元SOD1通过细胞外囊泡 (EVs) 在肌缩侧面硬化症 (ALS) 中传播,影响其他与疾病相关的蛋白质,并表明一种常见的疾病机制. 这项研究确定了一种新的混合EV释放途径在ALS.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 细胞生物学 细胞生物学
- 生物化学 生物化学
背景情况:
- 肌缩侧面硬化 (ALS) 是一种致命的神经退行性疾病,具有复杂的遗传联系,由40多种蛋白质的突变证明.
- 错误折叠的Cu,Zn超氧化物脱酶1 (SOD1) 存在于零星和家族ALS病例中,当其他ALS相关蛋白质如TDP-43或FUS发生突变时,其水平在细胞外囊泡 (EVs) 上增加.
- 来自ALS患者的小EV可以诱导运动神经元和神经管死亡,支持它们在疾病传播中的作用.
研究的目的:
- 调查该假设,有毒的三重体SOD1通过ALS中的EV传播,并影响其他ALS相关蛋白质的分布,表明共享的病理机制.
- 为了确定受三 SOD1.1 影响的特定 EV 释放途径.
- 分析ALS中改变的蛋白相互作用.
主要方法:
- 从表达突变的运动神经元类细胞中分离EV,这些突变稳定了SOD1三元体.
- 用CD9捕获抗体的三明治酶相关免疫吸收试验 (ELISA) 来量化错误折叠的SOD1和其他17种与ALS相关的蛋白质.
- 使用内细胞和外细胞抑制剂来确定受影响的EV释放通路.
- 共同免疫沉和质谱蛋白质组学,以分析蛋白质相互作用途径.
主要成果:
- 稳定SOD1trimers导致EVs上的VAPB,VCP和Stathmin-2的增加.
- 洞穴细胞内细胞化通路被确定为ALS中新型混合EV释放通路的关键组成部分.
- 有证据表明,三元SOD1会影响ALS的EV货物和传播.
结论:
- 基SOD1在调节肌缩侧面硬化症的EV载荷和释放机制方面发挥着重要作用.
- 这些发现表明,涉及SOD1,VAPB,VCP和Stathmin-2的共同途径,可能通过Caveolae内细胞形成途径联系在一起.
- 这项研究阐明了一种新的混合EV释放途径,有助于ALS病变.
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