针对Lin28B的向降解使用Pre-let-7-PROTACs用于肝细胞癌治疗

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 分子生物学分子生物学
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 肝细胞癌 (HCC) 存在重大挑战,包括高复发率,死亡率和耐药性.
• 在HCC中过度表达的RNA结合蛋白Lin28B驱动瘤的进展,并抑制瘤抑制的let-7miRNAs.
• 由于没有常规的小分子结合口袋,Lin28B被认为是一个不可抗药的目标.

研究的目的:

• 通过向无法药物治疗的Lin28B蛋白,开发针对HCC的新型向疗法.
• 为了研究pre-let-7-PROTACs在HCC治疗中的治疗潜力.
• 为了评估pre-let-7-PROTACs与sorafenib结合的疗效.

主要方法:

• 通过将 pre-let-7 miRNA 与 E3 酶连接体结合,构建 pre-let-7-PROTAC.
• 评估Lin28B的降解和恢复成熟的let-7表达.
• 对HCC细胞增殖,迁移,亡和化学敏感性的评估.
• 在Huh-7异种移植瘤模型中测试pre-let-7-PROTACs,单独和与sorafenib一起.

主要成果:

• 预先Let-7-PROTACs有效地和特定地降解了Lin28B,并恢复了内源的成熟Let-7水平.
• 使用前-let-7-PROTACs的治疗抑制了HCC细胞的增殖和迁移,促进了细胞亡,并增强了化学敏感性.
• 在体内研究表明,在HCC异种移植模型中,pre-let-7-PROTACs与索拉芬尼结合的协同抗瘤效应.
• 已经证明,Pre-let-7-PROTACs可以通过降解Lin28B.降解瘤干来降低瘤干.

结论:

• 预先让-7-PROTACs代表了一个有前途的治疗策略,用于针对HCC中的Lin28B.
• 这种方法提供了一种新的方法来克服Lin28B.的"无药"性质.
• 结合pre-let-7-PROTACs和sorafenib,显示出HCC治疗的显著潜力.