低剪压通过P53/xCT通路诱导内皮铁死,促进动脉样硬化
Jia-Wei Hu1, Ya-Peng Chen1, Ai-Qun Chen1
1Department of Cardiology, Nanjing First Hospital, Nanjing Medical University, No. 68 Changle Road, Nanjing 210006, China.
低剪压 (LSS) 通过通过P53/xCT通路触发内皮细胞中的铁亡,促进动脉样硬化. 抑制P53可以减少动脉样硬化斑块的形成,从而成为潜在的治疗点.
科学领域:
- 心血管生物学 心血管生物学
- 细胞机制 细胞机制
- 分子病理学分子病理学
背景情况:
- 动脉样硬化 (AS) 通常发生在具有低剪切应力 (LSS) 的动脉中,促进亲动脉样硬化内皮细胞 (EC) 现型.
- 铁,一种依赖于铁的细胞死亡,与心血管疾病 (如AS) 有关.
- 瘤抑制剂P53在LSS诱导的内皮铁和AS发展中的作用尚不清楚.
研究的目的:
- 调查LSS是否通过诱导内皮细胞中的P53-依赖性铁死来促进动脉样硬化.
- 阐明连接LSS,P53,铁和动脉样硬化的分子机制.
主要方法:
- 在体内:通过高脂肪饮食养的ApoE-/-小鼠的关动脉绑定诱导的LSS.
- 在体外:使用平行板流室对人类静脉内皮细胞 (HUVEC) 施加LSS.
- 对P53和ferroptosis通路的遗传和药理学操纵.
主要成果:
- LSS诱导了内皮铁,加速了体内和体外AS的发展.
- 铁素-1 (Fer-1) 和GPX4过度表达部分抵消了LSS的影响.
- LSS上调和转位P53,抑制xCT转录,从而诱导铁亡. 抑制P53可以减轻这种影响.
- 内皮特异性P53淘汰/抑制抑制了动脉样硬化斑块的形成.
结论:
- 通过诱导内皮铁亡,LSS促进动脉样硬化.
- P53/xCT信号通路调解LSS诱导的铁和随后的AS发展.
- 准P53/xCT通路可能为动脉样硬化提供治疗策略.
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