针对PD-L1的有针对性的降解而设计和合成恩埃迪因仿真体
Fangxu Pu1, Xuejie Li2,3, Kai Yan4
1Shanghai Key Laboratory of Advanced Polymeric Materials, School of Materials Science and Engineering, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237, China. hagmhsn@ecust.edu.cn.
新的PROTECs技术能够对细胞外蛋白进行有针对性的降解,通过逆转免疫逃避和增强癌细胞杀死,为治疗癌症等疾病提供了一种新的方法.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 许多与疾病相关的蛋白质是膜相关的或细胞外的.
- 目前的向蛋白降解 (TPD) 方法具有诸如效应和有机体依赖等局限性.
- 现有的TPD策略并没有针对细胞外目标进行优化.
研究的目的:
- 扩展针对蛋白质激素氧化向的Enediyne Chimeras (PROTECs) 平台,用于细胞外蛋白质降解.
- 设计和评估一种用于向膜蛋白PD-L1.1.的新型PROTEC分子 (化合物-1).
- 评估细胞外TPD在逆转瘤免疫逃避中的治疗潜力.
主要方法:
- 化合物-1的设计,一个包含PD-L1连接体,enediyne弹头和硫酸盐组用于细胞外局部化的PROTEC.
- 在HeLa细胞中评估化合物-1的降解效率和选择性.
- 评估化合物-1对瘤免疫逃避和通过外周血液单核细胞杀死癌细胞的影响.
主要成果:
- 化合物-1强烈且选择性降解膜PD-L1的DC50为44nM.
- 降解是独立于蛋白质和 lysosomal 途径.
- 有针对性的PD-L1降解逆转了瘤免疫逃避,并增强了癌细胞的杀死.
结论:
- 该PROTEC平台可以模块化地适应细胞外蛋白质降解.
- 化合物-1证明了细胞外TPD在癌症治疗中的潜力.
- 这种方法为准膜相关和细胞外疾病蛋白提供了一种新的策略.
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