染色体重塑器BAF保持HBVccDNA转录能力,并代表一个治疗点
Dan Huang1,2,3, Yi Zheng1,2, Enze Deng3,4
1Key Laboratory of Virology and Biosafety, Wuhan Institute of Virology, Chinese Academy of Sciences, Wuhan 430071, China.
针对BAF复合体,通过对其染色质进行压缩,以表观遗传方式使乙型肝炎病毒 (HBV) 的共闭圆形DNA (cccDNA) 沉默. 这种新的策略,使用像FHT-2344这样的抑制剂,为慢性HBV感染提供了潜在的功能治疗方法.
科学领域:
- 病毒学 病毒学
- 表观遗传学 在表观遗传学中,表观遗传学是指表观遗传学.
- 染色体生物学 染色体生物学
背景情况:
- 慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 的持久性与其共闭圆形DNA (cccDNA) 微染色体的适应性染色体结构有关.
- 这种病毒cccDNA对当前的抗病毒疗法具有抗性,需要新的治疗策略.
研究的目的:
- 研究BAF (BRG1关联因子) 染色体重塑复合物的作用,以维持HBV的ccDNA可塑性.
- 探索针对BAF复合物的潜力,以对HBVccDNA进行表观遗传沉默,作为一种功能治疗策略.
主要方法:
- 使用近距离标记 (TurboID-dCas9),ChIP-seq和DNA拉下测试来识别与HBVcccDNA相互作用的蛋白质.
- 使用了BAF复合物的遗传和药理抑制.
- 对ccDNA染色质结构,基因素乙化,转录和HBV DNA/RNA水平的分析.
主要成果:
- 一个BAF子单元的SMARCC2被确定在ccDNA增强剂-促进剂区域,维护核细胞贫乏区域 (NDRs) 并招募RNA聚合酶II.
- BAF的抑制导致了ccDNA染色质紧缩,减少了基因素乙化,并增强了SMC5/6-介导的沉默.
- BAF ATPase 抑制剂 FHT-2344 显著降低了血清HBV DNA 和肝内HBV RNA,证明了在没有ccDNA损失的情况下表观遗传沉默.
结论:
- BAF复合体对于维持HBVccDNA染色质可塑性至关重要,从而使病毒持久.
- 针对BAF复合体,例如FHT-2344,为HBVccDNA提供了一个新的表观遗传沉默策略.
- 这种方法为实现慢性HBV感染的功能治疗提供了一个有希望的途径.
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