发现和优化针对急性髓性白血病的Menin-MLL抑制剂
Qitao Xiao1, Yuxian Wang2, Zheyuan Shen1
1Institute of Drug Discovery and Design, College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University, Zijingang Campus, Hangzhou, 310058, China.
一个机器学习策略确定了thio[2,3-d]pyrimidine衍生物作为 menin 抑制剂. 化合物A13显示强烈的抗白血病活性和有利的药理动力学,表明其对MLL重组的AML治疗的潜力.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 计算化学的计算化学
- 在瘤学瘤学.
背景情况:
- 白血病,骨髓性,混合血统,基因重组 (MLL) 是急性骨髓性白血病的一个重要驱动因素.
- 准肌肉-MLL相互作用为MLL重组的AML提供了一个治疗策略.
- 开发新的小分子抑制剂需要有效的发现和优化方法.
研究的目的:
- 发现和优化针对MLL重组白血病的新型脑膜抑制剂.
- 描述化合物的抗白血病活性和作用机制.
- 评估优化抑制剂的临床前潜力.
主要方法:
- 机器学习引导的药物发现,集成结构聚类,QSAR和分子对接.
- 提[2,3-d]胺衍生物的合理结构优化.
- 在体外抗增殖试验,机械学研究 (肌肉-MLL干扰,分化诱导) 和分子动力学模拟.
- 在体内进行的药理动力学评估.
主要成果:
- 通过机器学习策略识别的化合物7.
- 化合物A13是一种基[2,3-d]胺衍生物,对MV4-11细胞表现出强大的抗增殖活性 (0.379μM).
- 选择性抑制MLL重组和DNMT3A/NPM1突变的白血病细胞,通过破坏meni-MLL相互作用和诱导分化.
- A13表现出良好的口服药理动力学,具有快速吸收和高血暴露.
结论:
- 开发的机器学习方法成功识别了强大的脑膜抑制剂.
- 化合物A13是进一步临床前开发针对MLL重组AML的有希望的候选物.
- 针对肌肉-MLL相互作用为特定白血病亚型提供了可行的治疗策略.
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