新的抗结核前胺类同类物作为聚合物微粒中的强有力的有效载荷:利用斑马鱼试验来加速优化
Andrew M Thompson1, Nils-Jørgen K Dal2, Francesca Boldrin3
1Auckland Cancer Society Research Centre, School of Medical Sciences, The University of Auckland, Private Bag 92019, Auckland, 1142, New Zealand; Maurice Wilkins Centre for Molecular Biodiscovery, The University of Auckland, Private Bag 92019, Auckland, 1142, New Zealand.
新的普雷托曼尼德衍生物在治疗结核病和相关感染方面表现有前途. 模拟剂14在斑马鱼模型中显示出强大的疗效和安全性,在小鼠中表现出极好的口服生物可用性.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 药物发现 药物发现 药物发现
- 纳米粒子输送系统
背景情况:
- 结核病 (TB) 仍然是一个重大的全球健康威胁,需要新的治疗药物.
- 普雷托曼尼德是结核病治疗的关键药物,但为了提高疗效和安全性,正在寻找改进的衍生品.
- 基于纳米粒子的药物输送提供了针对性和改善治疗结果的潜力.
研究的目的:
- 设计和合成第三代普雷托曼尼德衍生品,具有基于纳米粒子的新型侧链,用于基于纳米粒子的输送.
- 评估这些新型化合物的体外和体内疗效和安全性,以对抗 Mycobacterium tuberculosis 和 Mycobacterium marinum.
- 评估有希望的候选药物的药理动力学特性和脂性效率.
主要方法:
- 合成乙桥接的阿里尔-海特洛阿里尔和海特洛阿里尔普雷托马尼德衍生物.
- 在体外对Mycobacterium结核病的活性测试.
- 在微粒配方使用Mycobacterium marinum感染斑马鱼胚胎模型的体内疗效研究.
- 在小鼠中评估微体稳定性,细胞透性 (MDR1-MDCKII屏幕) 和口服生物可用性.
主要成果:
- 所有合成的酸盐化合物都对Mycobacterium tuberculosis保持了极好的活性.
- 与化合物相比,几种衍生物表现出更高的功效和更高的脂性效率.
- 类型14是一种6氨基联结的同源,在斑马鱼模型中显示出与化合物相似的疗效,没有观察到毒性.
- 模拟剂14显示高微体稳定性,中等细胞透性和93%的小鼠口服生物可用性.
结论:
- 具有新侧链的第三代普雷托曼尼德衍生品代表了基于纳米粒子的药物输送的有希望的候选人.
- 模拟14显示出作为结核病和相关的真菌菌菌感染的安全有效治疗剂的巨大潜力.
- 增强的药理动力学特征和同类14的疗效需要进一步研究临床开发.
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