基于PROTAC和HyTTD技术的RET蛋白降解的设计,合成和活动评估
Ning Xu1, Yunmeng Zhao2, Jinfeng Liu1
1Shanghai Key Laboratory of New Drug Design, School of Pharmacy, East China University of Science and Technology, 130 Meilong Road, Shanghai 200237, China.
Bioorganic & medicinal chemistry letters
|February 15, 2026
概括
研究人员开发了一种新型的疏水性标签结合降解剂 (HyTTD),以准和降解RET融合蛋白,为RET驱动的癌症提供了新的治疗策略,这些癌症对当前治疗有抗性.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 在转移 (RET) 过程中重新排列的原基因变化驱动各种癌症.
- 已批准的RET抑制剂面临抗药性,需要替代疗法.
- 向蛋白降解 (TPD) 是一种有希望的方法来克服耐药性.
研究的目的:
- 评估向蛋白质溶解的嵌合体 (PROTACs) 和疏水性标签绑定降解剂 (HyTTDs) 对于RET降解.
- 设计和合成第一个针对RET的疏水标签绑定降解器 (HyTTD).
- 评估新型HyTTD在降解RET融合蛋白中的有效性.
主要方法:
- 对两个TPD策略的系统评估:PROTAC和HyTTD.
- 设计和合成一个新的RET向HyTTD (组合B2).
- 对TPC-1细胞中CCDC6-RET融合蛋白的化合物B2降解活性的评估.
主要成果:
- 化合物B2显示出CCDC6-RET融合蛋白的显著降解.
- 在TPC-1细胞中,在48小时内以10μM度达到91.4%的降解.
- 疏水性标签绑定被验证为RET降解的可行策略.
结论:
- 疏水性标签绑定是一种针对RET降解的可行方法.
- 开发的HyTTD代表了对RET驱动的恶性瘤的潜在新疗法途径.
- 这项研究为开发针对耐药癌症的基于TPD的新型疗法提供了基础.


