使用PBPK/PD方法解释对simvastatin治疗的临床重要变异性
Wonho Kang1, Ana Carolina Conchon Costa1, Jose Ivan Marques Medeiros2
1Center for Pharmacometrics and Systems Pharmacology, College of Pharmacy, University of Florida, Orlando, Florida, USA.
优化simvastatin (SV) 剂量需要考虑肝脏暴露于其活性形式,simvastatin氧酸 (SVA). 像肥胖这样的生理因素,而不仅仅是遗传,影响SVA水平和降低胆固醇.
科学领域:
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 药理动力学 药理动力学
- 系统生物学 系统生物学
背景情况:
- 最佳的simvastatin (SV) 剂量平衡了有效性和安全性,但血水平并不总是反映活性形式simvastatin氧酸 (SVA) 的肝脏内暴露.
- 通过OATP1B1载体 (SLCO1B1) 吸收肝细胞和通过CYP3A4代谢影响SVA的药理动力学.
- 肥胖和Roux-en-Y胃绕道手术 (RYGB) 可以改变药物处置和酶活性,影响肝脏药物暴露.
研究的目的:
- 评估影响SVA药理动学的基因药物和疾病药物相互作用.
- 通过将肝内未结合的SVA度与LDL胆固醇 (LDL-C) 降低联系起来,优化SV剂量.
- 使用基于生理学的药理动力学/药理动力学 (PBPK/PD) 建模方法.
主要方法:
- 使用了基于生理学的药理动力学/药理动力学 (PBPK/PD) 建模.
- 在各种剂量,SLCO1B1基因型和种群中进行了模拟.
- 该研究将肝脏内未结合的SVA度与LDL-C降低联系起来.
主要成果:
- SLCO1B1 c.521T>C变化影响了血SVA暴露,但没有肝脏SVA暴露.
- 与非肥胖个体相比,肥胖个体的血和肝脏SVA暴露率较高.
- 20毫克的SV剂量在肥胖患者中实现了30-49%的LDL-C降低,无论SLCO1B1基因型如何,而非肥胖患者可能需要40毫克.
结论:
- 仅仅系统药物度和SLCO1B1基因定型不足以预测他类药物反应.
- 将遗传和生理变异性整合到PBPK/PD框架中,对于优化SV剂量至关重要.
- 为了实现最佳的simvastatin疗效和安全,需要针对不同人群制定个性化剂量策略.
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