基于碎片的NSP14外核酶抑制剂的开发被批次对批次的可变性所困扰
Jesse A Coker1,2, Rong Sun3,4, Paul M Polzer1
1Cleveland Clinic Center for Therapeutics Discovery, Cleveland Clinic Research, Cleveland, Ohio 44106, United States.
ACS chemical biology
|February 16, 2026
概括
研究人员探索了抑制非结构性蛋白14 (NSP14) 外核酶 (ExoN) 位点的抗病毒策略. 最初的pyrazole化合物显示出有前途的结果,但由于二价离子,导致虚假阳性,突出显示了针对NSP14 ExoN.的挑战.
科学领域:
- 病毒学 病毒学
- 药物发现 药物发现 药物发现
- 生物化学 生物化学
背景情况:
- 非结构蛋白14 (NSP14) 的外核酶 (ExoN) 活性对于β冠状病毒复制至关重要,包括SARS-CoV-2.
- 抑制NSP14的EXON功能是对这些病毒的潜在抗病毒策略.
研究的目的:
- 为了确定抑制NSP14的EXON活性的新型化合物.
- 通过基于片段的药物设计,调查针对NSP14 ExoN位点的可行性.
主要方法:
- 利用与NSP14 ExoN位点结合的碎片的晶体结构来指导化合物设计.
- 合成并测试了一系列为NSP14 ExoN抑制而非替代的3,5-pyrazoles.
- 重新合成和重新评估假定抑制化合物.
主要成果:
- 一系列的3,5-非替代型pyrazoles最初被确定为NSP14 ExoN.的结合剂和抑制剂.
- 在重新合成后,这些化合物被发现是错误的阳性.
- 双价被确定为NSP14 ExoN的强效抑制剂,可能是错误阳性结果的原因.
结论:
- 通过碎片合并方法直接针对NSP14 ExoN站点面临重大挑战.
- 在未来针对该部位的抗病毒药物发现工作中,必须仔细考虑NSP14 ExoN对双价的高度敏感性.
