一个务实的PBPK驱动的战略,以指导ADME的特征和早期人类PK预测ECCS类1B/3B化合物
David Cebrián1, Line Oste2, Dries Van den Bossche2
1Integrated Drug Discovery, Selvita SA, Podole 79, Kraków 30-394, Poland.
一个新的分层生理学基础药理动力学 (PBPK) 框架有助于早期药物发现. 这种方法简化了对zwitterions和酸的预测人类药理动力学 (PK),减少了实验需求.
科学领域:
- 药理动力学和药物新陈代谢
- 计算化学和分子建模计算化学和分子建模
- 药物发现和开发 药物发现和开发
背景情况:
- 预测ECCS类1B/3B化合物的人类药理动力学 (PK) 是具有挑战性的,因为资源密集的实验和经验缩放,特别是当输送介导过程占主导地位时.
- 现有的方法通常需要广泛的实验性特征,阻碍早期药物发现效率.
研究的目的:
- 为早期药物发现提出并验证一个分层的生理学基础药理动力学 (PBPK) 框架.
- 使用最小或有针对性的实验输入指导人类PK预测zwitterionic和酸性化合物.
- 为了确定哪些ADME (吸收,分布,新陈代谢和分泌) 过程需要根据化学类别进行特定的表征.
主要方法:
- 开发一个分层的PBPK框架,为化合物类别纳入不同级别的复杂性.
- 对PBPK框架进行基准比较,与包括Fexofenadine,Valsartan,Rosuvastatin和Valategrast的活性代谢物在内的具有良好特征的分子进行比较.
- 评估鼠和非人类灵长类动物数据对zwitterions的所有米缩放的评估,以及对酸的组织分割系数 (Kp) 调整的评估.
主要成果:
- 对于zwitterions,的胆汁/脏或非人类灵长类动物的血清除精确地预测了人类PK在2倍的范围内.
- 对于酸性化合物,调整组织分割系数 (Kp) 是必要的,以成功地回顾观察到的血形状.
- 结构化的PBPK策略在确定酸性化合物的基本实验方面证明了其实用性.
结论:
- 拟议的分层PBPK框架使得可靠的早期人类PK预测zwitterions与最小的输入.
- 该战略为酸性化合物的有针对性的实验测量提供了指导,提高了预测准确度.
- 实施这种PBPK方法可以导致更明智的查级联设计,并加快药物发现时间表.
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