发现ZX079作为一种双重的PROTAC降解剂,针对急性髓性白血病中的BRD4/CBP
Qiuping Xiang1,2, Yanan Wang3, Mengli Gu4
1Ningbo No. 2 Hospital, Ningbo 315010, China.
Journal of medicinal chemistry
|February 17, 2026
概括
针对BRD4和CBP的新型双重降解剂在治疗急性髓性白血病 (AML) 中表现有前途. 这些化合物有效降解标蛋白,抑制癌细胞生长,并在临床前模型中减少瘤生长.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 药用化学 医学化学
背景情况:
- 急性髓性白血病 (AML) 的发病包括转录性可塑性和表观遗传失调.
- BET 抑制剂具有治疗潜力,但由于耐药性而面临限制,可能涉及CBP/p300.
- 针对BRD4和CBP提供了一种潜在的策略,以克服AML中的BET抑制剂耐药性.
研究的目的:
- 设计,合成和评估针对BRD4和CBP的新型双重降解剂.
- 评估这些降解剂在抑制瘤转录和抑制AML细胞增殖方面的有效性.
- 在临床前AML模型中评估化合物的体内抗白血病活性.
主要方法:
- 设计和合成一系列新型的双BRD4/CBP蛋白质分解向化马体 (PROTACs).
- 在体外生物评估,包括蛋白质降解试验,转录抑制和细胞增殖抑制.
- 使用AML异种移植小鼠模型对抗瘤功效的体内评估.
主要成果:
- 化合物10k (ZX079) 证明了BRD4和CBP的强大和剂量依赖的降解.
- 10k与NEO2734相比,表现出更优异的瘤转录抑制和AML细胞增殖抑制.
- 在活体研究中,AML异种移植模型中显示出显著的瘤生长抑制 (TGI>90%).
结论:
- 双重降解BRD4和CBP代表了急性髓性白血病的有前途的治疗策略.
- 化合物10k显示出显著的临床前疗效,需要对AML治疗进行进一步的研究.
- 同时向BRD4和CBP可以克服与单抑制剂相关的抗性机制.
