神经细胞的TLR4上调调节激活了cGAS-STING通路,在EAE小鼠中诱导铁亡

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 免疫学 免疫学 免疫学
• 细胞生物学 细胞生物学

背景情况:

• 多发性硬化症 (MS) 的进展性神经功能障碍与神经元损伤有关,但分子驱动因素尚不清楚.
• 铁,一种依赖于铁的细胞死亡,与神经退行有关.
• 在实验性自身免疫脑膜炎 (EAE) 期间,神经元托尔样受体4 (TLR4) 在铁亡中的作用需要研究.

研究的目的:

• 调查神经元TLR4在EAE期间铁亡中的作用.
• 阐明将TLR4信号与神经元中的铁亡联系起来的分子机制.
• 探索与MS相关的神经退行症的潜在治疗点.

主要方法:

• 利用MOG35-55诱导的EAE小鼠模型和体外LPS刺激的SH-SY5Y培养物.
• 评估铁灭的特征,包括费里丁,脂质过氧化和铁过载.
• 采用了生物化学分析,西式涂抹,RT-qPCR,共免疫沉,免疫光和电子显微镜.
• 使用siRNA和共同免疫沉,机械剖析信号级联.

主要成果:

• 活体和体外模型都显示出铁灭的特征,包括NCOA4介导的铁代谢和铁过载.
• 神经元TLR4激活可能会释放线粒体DNA,激活cGAS-STING轴,并破坏铁代谢的调节.
• 在神经元-微细胞共同培养中,TLR4信号驱动铁亡.
• 在EAE小鼠中,药理学阻断铁酶改善了临床症状,并恢复了GPX4的表达.

结论:

• 一个TLR4-mtDNA-cGAS-STING-NCOA4信号级联促进了EAE中的神经元铁亡.
• 这一途径代表了MS中神经元损伤的新机制.
• 准这种内在的神经元通路为MS中渐进的神经退行提供了潜在的治疗策略.