通过人工智能协助发现和优化具有功能性微质活动的小分子TREM2激动剂
Sungwoo Cho1, Tibor Viktor Szalai2,3, Farida El Gaamouch1
1Department of Radiology, Molecular Imaging Innovations Institute (MI3), Weill Cornell Medicine, New York, New York 10065, United States.
研究人员开发了一种新的小分子,T2M-010,以激活TREM2 (在骨髓细胞表达的触发受体2). 这种阿尔茨海默病治疗候选药物增强了微质细胞和受体信号传递.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 免疫学 免疫学 免疫学
背景情况:
- 在骨髓细胞2 (TREM2) 上表达的触发受体对微质功能至关重要,其功能障碍与阿尔茨海默病 (AD) 风险增加有关.
- 目前的TREM2激动剂 (抗体) 面临着大脑透和成本的挑战,限制了它们对AD的治疗潜力.
研究的目的:
- 发现和优化针对TREM2的新型小分子激动剂,用于潜在的AD治疗.
- 为了确定一种能够调节微质活动的强大且能透大脑的小分子.
主要方法:
- 利用人工智能辅助的虚拟选和超过500万种化合物的深度对接来识别初始的TREM2结合剂.
- 采用结构-活动关系 (SAR) 按目录的方法进行击中优化.
- 在体外评估的药理动力学 (PK) 特性,包括溶解性,血脑屏障 (BBB) 透性和代谢稳定性.
- 评估功能活动,包括受体-近位信号传递 (SYK酸化) 和微质细胞灭菌.
主要成果:
- 确定了T2K-014作为最初的成功,随后优化为T2M-010,一个强大的TREM2绑定器.
- T2M-010在体外表现出有利的PK特性:高溶解度,被动BBB透性和中等代谢稳定性.
- 在体外,T2M-010通过激活TREM2信号和增强微质细胞化,证明了功能有效性.
结论:
- 到目前为止,T2M-010代表了迄今为止报告的最强大的小分子TREM2激动剂.
- 这种新型化合物有可能驱动与阿尔茨海默氏症病原发生相关的保护性微质反应.
- 小分子TREM2激动剂为AD提供了一个有前途的治疗途径,克服了基于抗体的方法的局限性.
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