在偶发的动脉静脉形形中,内皮细胞的依赖KRAS的糖分重编程

科学领域:

• 血管生物学 血管生物学
• 癌症新陈代谢 癌症新陈代谢
• 遗传学 是一个遗传学.

背景情况:

• 内皮细胞中的体质KRAS突变是偶发性脑动脉静脉形 (bAVMs) 的主要原因.
• 这些突变也导致额外动脉静脉形 (AVM).

研究的目的:

• 研究KRAS突变在内皮细胞代谢和AVM中的血管生成中的作用.
• 通过检查代谢重编程来确定零星AVM的潜在治疗点.

主要方法:

• 在内皮细胞中利用KRAS^G12V表达来研究血管生成.
• 使用RNA测序,蛋白质组学和单细胞RNA测序来分析分子变化.
• 研究了药理学糖解抑制和赫索金酶-2 (HK2) 倒置的作用.
• 在小鼠和人类bAVM样本中的验证结果,以及KRAS突变斑马鱼模型.
• 在患者衍生的bAVM细胞中测试了联合糖解和MEK抑制.

主要成果:

• KRAS^G12V表达增强了血管新生,葡萄糖吸收和糖解流.
• 鉴定出hexokinase-2 (HK2) 是关键的升高的甘油分解成分,在小鼠和人类bAVMs中升高调节.
• 在培养细胞中抑制糖解或HK2抑制发芽血管生成.
• 糖解抑制逆转了动脉静脉冲,并增强了斑马鱼的MEK抑制功效.
• 结合糖解和MEK抑制抑制了患者衍生的bAVM细胞中的血管生成.

结论:

• 由KRAS驱动的内皮代谢重编程,特别是通过HK2增加糖解,促进偶发性AVM中的血管生成.
• 向内皮细胞糖解对治疗偶发性AVM具有潜在的治疗脆弱性.