由HIF激活的TRAIL诱导的细胞死亡原始化决定了癌的表观遗传脆弱性
Yong Wang1, Yan Xiong2, Shuiqiao Liu1
1Department of Pathology, UT Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390, USA.
Cell reports. Medicine
|February 19, 2026
概括
低氧诱导因子 (HIFs) 主要清晰细胞癌 (ccRCC) 细胞死亡. 新型药物SGI1027和MS1129通过向DNA甲基转移酶和上调TRAIL死亡受体,诱导VHL缺乏ccRCC中的亡.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 癌症研究 癌症研究
背景情况:
- 低氧诱导因子 (HIF) 对癌细胞存活至关重要.
- 在调节癌细胞死亡,特别是清细胞细胞癌 (ccRCC) 中,HIFs的作用尚未完全被理解.
- 在ccRCC中,HIF-1已经显示出瘤抑制功能.
研究的目的:
- 研究HIF-1和HIF-2在ccRCC细胞死亡中的作用.
- 确定针对VHL缺陷的ccRCC的新型治疗策略.
- 阐明HIFs影响ccRCC细胞死亡的分子机制.
主要方法:
- 使用化学图书馆进行细胞活力查,以识别HIF-1/2依赖的细胞死亡诱导物.
- 在小鼠中使用ccRCC细胞系和患者衍生的异种移植的体外和体内研究.
- 对蛋白质体降解,DNA甲基化和与亡相关的分子 (DNMTs, TRAIL, DR4, DR5, procaspase-10) 的基因表达的分析.
主要成果:
- SGI1027和MS1129被确定为HIF-1/2依赖的细胞死亡诱导剂,特别是在VHL缺乏的ccRCC细胞中.
- 这些化合物诱导DNMT1,DNMT3A和DNMT3B的蛋白质体降解,导致TRAIL,DR4和DR5.5的低甲基化和上调.
- HIF-1/2 促进了 procaspase-10 的表达,为 TRAIL 诱导的亡产生了一个承诺点,该承诺点可以被重组 TRAIL 蛋白增强.
结论:
- HIF-1/2在启动ccRCC细胞进行细胞灭亡方面发挥着至关重要的作用.
- SGI1027和MS1129代表了一种针对VHL缺乏的ccRCC的新疗法策略,通过劫持HIF来诱导亡.
- 这种方法涉及向DNA甲基转移酶并增强死亡受体信号通路.
