转录抑制剂Fli1在营养压力期间抑制蛋白质稳定,以限制NK细胞在固体瘤中的持久性
Jeong Hyun Ji1, Wesley R Armstrong2, Joey H Li2
1Department of Microbiology, Immunology, and Molecular Genetics, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, CA, USA; Molecular Biology Institute, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, USA.
瘤透的自然杀手 (NK) 细胞由于瘤微环境中蛋白质的积累而变得功能障碍. 准FLI1可能会恢复NK细胞的抗瘤活性.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 细胞生物学 细胞生物学
- 癌症研究 癌症研究
背景情况:
- 瘤透自然杀手 (NK) 细胞在瘤微环境 (TME) 中表现出受损的持久性和效应器功能.
- 了解NK细胞功能障碍的机制对于改善癌症免疫疗法至关重要.
研究的目的:
- 为了研究驱动TME内的NK细胞功能障碍的分子机制.
- 为了确定增强NK细胞抗瘤活性的潜在治疗点.
主要方法:
- 来自瘤和相邻组织的人类NK细胞的基因表达分析.
- 使用小鼠模型进行体内研究,以评估NK细胞行为和瘤控制.
- 多原子分析,包括SCENIC规则分析,以确定关键的监管因素.
- 评估NK细胞中的蛋白质稳定,蛋白质聚合和未折叠蛋白质反应 (UPR).
主要成果:
- 蛋白质静止的调节剂与癌症患者的生存结果较差相关.
- NK细胞透到瘤中迅速积累的细胞内蛋白质聚合物.
- 在TME中,营养压力诱导了蛋白质稳定不平衡,损害了NK细胞激活和细胞因子受体翻译.
- 确定FLI1是UPR的抑制剂,其诱导抑制了支持生存的UPR基因,限制了NK细胞蛋白质稳定和持久性.
- 在小鼠中删除Fli1减少了蛋白质聚合物,并改善了NK细胞介导的瘤控制.
结论:
- 通过蛋白质平衡失衡,TME代谢组有助于NK细胞功能障碍.
- FLI1在抑制NK细胞蛋白质稳定和瘤内持续性方面发挥着关键作用.
- 准FLI1是一个潜在的策略,可以在癌症治疗中增强NK细胞的抗瘤功能.
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