铁化为中心的线粒体-ROS循环驱动PFOS诱导的功能障碍,从流行病学证据到小鼠模型的机械洞察力

科学领域:

• 环境健康 环境健康
• 毒理学 毒理学 毒理学
• 腎臟病學 (nephrology) 是一種醫學專業.

背景情况:

• perfluorooctanesulfonate (PFOS) 是一种广泛存在的环境污染物,已知具有系统性毒性.
• PFOS对脏健康的具体影响及其潜在机制尚未完全理解.

研究的目的:

• 为了研究血清多基基物质 (PFAS) 与人类功能下降之间的关联.
• 阐明PFOS诱导的毒性体内机制,重点关注氧化应激,巨细胞两极分化和铁.

主要方法:

• 人类观察性研究将血清PFAS水平 (包括PFOS和PFOA) 与296对匹配对的估计淋巴细胞过率 (eGFR) 相关联.
• 在体内小鼠模型中评估PFOS诱导的病理变化,线粒体功能,氧化应激标志物,巨细胞两极分化和与铁亡相关的分子.
• 使用铁素-1 (Fer-1) 进行药理干预,以评估其对PFOS诱导的功能障碍和分子通路的影响.

主要成果:

• 血清PFOS,PFOA和其他PFAS的升高与人类降低的eGFR显著相关.
• 在小鼠中,PFOS暴露导致脏病理变化,功能下降,线粒体损伤,氧化应激,和改变的脂质过氧化.
• PFOS促进了M1巨细胞的两极分化,同时抑制了M2,增加了Fe2+/Fe3+含量,并抑制了铁亡标记物.
• 通过恢复抗氧化剂,减少脂质过氧化,并通过CD98降低调节将巨细胞从M1转移到M2,Ferrostatin-1治疗可以逆转PFOS诱导的损伤.

结论:

• PFOS暴露与人类人群中功能障碍的风险增加有关.
• 由线粒体反应性氧物种 (ROS) 驱动的铁亡,是PFOS毒性中关键的自我放大机制.
• 用像Fer-1这样的抑制剂向铁亡提供了一种潜在的治疗策略,以减轻PFOS诱导的脏炎症并恢复氧化还原平衡.