EZH2和DNA甲基化之间的交叉声调解神经内分泌前列腺癌血统可塑性
Richa Singh1, Varadha Balaji Venkadakrishnan2,3,4, Eddie Imada1
1Department of Pathology and Laboratory Medicine, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA.
通过DNA甲基化和增强性凝血同源2 (EZH2) 的增强剂,可以在表观遗传上控制前列腺癌谱系的可塑性. 它们的相互作用决定了神经内分泌前列腺癌 (NEPC) 基因表达,揭示了新的治疗点.
科学领域:
- 表观遗传学 在表观遗传学中,表观遗传学是指表观遗传学.
- 癌症生物学 癌症生物学
- 分子瘤学分子瘤学
背景情况:
- 前列腺癌血统的可塑性与DNA甲基化和增强性基因同类素2 (EZH2) 活性有关.
- 这些表观遗传程序在神经内分泌前列腺癌 (NEPC) 中的功能相互作用仍然不清楚.
研究的目的:
- 研究DNA甲基化和EZH2在调节NEPC中的转录重编程中的相互作用.
- 阐明EZH2和DNA甲基转移酶1 (DNMT1) 操纵在NEPC和前列腺腺癌模型上的功能后果.
主要方法:
- 建立了一个NEPC小鼠模型,以Ezh2删除,Pten/Rb1损失和MYCN过度表达.
- 在NEPC模型中利用EZH2删除或药理抑制.
- 在NEPC和前列腺腺癌模型中研究了DNMT1删除效应.
- 分析了全基因组DNA甲基化和H3K27me3分布.
主要成果:
- 低甲基化DNA区域积累了H3K27me3.3.
- 在NEPC模型中EZH2抑制导致全基因组DNA甲基化重新连接,上调神经内分泌基因并抑制PRC2标.
- 删除DNMT1改变了H3K27me3的分布,在NEPC模型中抑制神经内分泌基因,但在腺癌模型中抑制它们.
结论:
- 在驱动前列腺癌血统可塑性方面,DNA甲基化和EZH2介导的抑制之间存在功能相互作用.
- 这些发现突出了管理NEPC发展的表观遗传机制,并建议针对这些途径的潜在治疗策略.
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