发现了具有强大的Nrf2激活活性的新型Keap1向性疏水标签 (HyT) 连接降解剂
Zhiying Li1, Mingjie Liu1, Haiyang Zhao1
1Key Laboratory of Chemical Biology (Ministry of Education), School of Pharmaceutical Sciences, Cheeloo College of Medicine, Shandong University, Jinan, 250012, PR China.
European journal of medicinal chemistry
|February 21, 2026
概括
研究人员开发了新的疏水性标签结合降解剂 (HyTTDs),以准Keap1,激活Nrf2抗氧化反应. 化合物NBE5显示出治疗诸如炎症性肠道疾病等与氧化还原相关疾病的前景.
科学领域:
- 生物化学 生化学
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 有针对性的蛋白质降解是氧化还原恒温的关键策略.
- 针对Keap1的基于CRBN的PROTAC激活Nrf2,但面临阻力和尺寸限制.
研究的目的:
- 开发针对Keap1.1的新型降解剂.
- 克服现有 PROTACs 的局限性.
- 为了确定与氧化还原相关疾病的强有力的治疗候选者.
主要方法:
- 基于CDDO的两系列疏水标签结合降解剂 (HyTTD) 的设计和合成.
- 在多个细胞系中评估降解效率.
- 降解途径的机制研究.
主要成果:
- 确定了NBE5,一个含有norbornene标签的HyTTD,作为最强大的化合物.
- NBE5有效降解了Keap1并激活了Nrf2抗氧化反应.
- 发现了一种独特的双路降解过程 (UPS和自-溶解体).
结论:
- 对于Keap1.1,HyTTD是一种可行的降解策略.
- 对于包括炎症性肠病在内的与氧化还原相关的病理,NBE5 是一个有前途的治疗候选者.


