通过混合机器学习框架发现TDP-43聚合抑制剂

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 计算化学的计算化学
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• TDP-43聚合是神经退行性疾病的核心,如ALS和FTD.
• 目前对TDP-43蛋白病变缺乏治疗方法,需要新的治疗策略.

研究的目的:

• 开发和应用混合机器学习方法来识别抑制TDP-43聚合的小分子.
• 发现TDP-43蛋白质病变的新型治疗候选者.

主要方法:

• 开发了一个混合机器学习模型,集成GNN嵌入,化学描述符和目标注释.
• 使用SHAP分析和蒙特卡罗树搜索的XGBoost分类器确定了关键特征和子结构.
• 选了3,853个小分子的外部库,随后进行了分子对接和实验验证.

主要成果:

• 该模型将柏柏鲁宾和PE859确定为TDP-43聚合的潜在抑制剂.
• 这两种化合物都对TDP-43 RRM域表现出有利的结合.
• 实验验证证证实了细胞模型中TDP-43聚合的减少,并在PE859.9的C. elegans模型中改善表型.

结论:

• 一种混合机器学习策略有效地加速了针对神经退行性疾病的小分子药物发现.
• 柏柏鲁宾和PE859是TDP-43蛋白病变的有希望的治疗候选物.
• 这种方法有助于识别针对蛋白质聚合机制的新型化合物.