设计双特异性CAR-NK细胞以恢复固体瘤中抗体依赖的细胞细胞毒性

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 癌症生物学 癌症生物学
• 细胞疗法细胞疗法

背景情况:

• 自然杀手 (NK) 细胞免疫疗法的有效性受到卵巢瘤微环境 (TME) 的限制.
• 在TME中转化生长因子-β (TGF-β) 抑制NK细胞功能,特别是CD16介导的抗体依赖细胞细胞毒性 (ADCC).

研究的目的:

• 为了阐明TGF-β诱导的NK细胞抑制在卵巢癌中的分子机制.
• 为了评估双特异性化学抗原受体 (CAR) 工程NK细胞战略以克服TGF-β介导的抑制.

主要方法:

• 主要的外周血液NK (PBNK) 细胞被TGF-β治疗,以评估表型和功能变化.
• NK-92细胞被设计成针对叶酸受体α (FRα) 和CD16的双特异性CAR.
• 在实验室和卵巢癌衍生的球体中评估了CAR-NK细胞的疗效,包括与Trastuzumab的协同作用.

主要成果:

• 在NK细胞中,TGF-β诱导了持续的SMAD2酸化,减少了激活受体 (CD16,NKG2D) 和增加了疲劳标记 (PD-1).
• 经TGF-β治疗的NK细胞表现出对卵巢癌球体的透和细胞毒性受损.
• 双特异性CAR-NK细胞成功透到瘤体中,并且在Trastuzumab的帮助下调解了强大的ADCC诱导的瘤细胞溶解,绕过了TGF-β抑制.

结论:

• TGF-β/SMAD2信号通路是卵巢TME中NK细胞功能障碍的一个关键机制.
• 双特异性CAR-NK细胞平台代表了一种有前途的治疗方法,通过克服TME诱导的抑制来恢复卵巢癌中NK细胞的抗瘤活性.