从潜在的多元体到向的分子探针:一个可解释的,基因组规模的生成机器学习框架,用于基于家族的基因酶连接体设计
Gennady Verkhivker1,2, Ryan Kassab1, Keerthi Krishnan1
1Graduate Program in Computational and Data Sciences, Keck Center for Science and Engineering, Schmid College of Science and Technology, Chapman University, Orange, CA 92866, USA.
Biomolecules
|February 27, 2026
概括
这项研究引入了一个新的AI框架来设计酶配体,揭示了分子结构如何影响AI模型. 它强调了当前人工智能对像酶抑制剂这样的复杂分子的表征的局限性.
科学领域:
- 计算化学是一种计算化学.
- 人工智能在药物发现中的作用
- 分子建模分子建模
背景情况:
- 意识到脚手架的人工智能模型对于探索化学空间至关重要,但它们的表示原则尚不清楚.
- 代表复杂的激酶小分子是具有挑战性的,因为保留ATP活性位点和基架复杂性在生成AI.
- 了解AI的表示限制是设计向酶连接体的关键.
研究的目的:
- 开发和评估用于SRC酶连接体设计的诊断,模块化,化学第一的生成AI框架.
- 为了研究脚手架拓学,潜伏空间几何学和生成轨迹,使用激酶连接体数据集.
- 为了解决AI当前分子表示的局限性,用于激酶抑制剂设计.
主要方法:
- 集成的ChemVAE潜伏空间建模与化学可解释的相似度指标 (Kinase概率得分).
- 采用贝叶斯优化和集群引导的本地社区采样来实现支架转换.
- 在37个蛋白质激酶家族中分析了支架拓和潜空间几何学.
主要成果:
- 化学上不同的支架可以有重叠的潜在表示,表明编码退化.
- 特定的拓学图案充当点,限制生成多样化.
- 类似于SRC的脚手架作为结构枢纽,使得合理的脚手架转换和LCK脚手架转换为类似于SRC的化学型.
- 基于SMILES的表示无法捕捉多环芳香系统,这是激酶化学型的关键特征,造成了"表示差距".
结论:
- 开发的框架为解释联体设计中的生成AI行为提供了一个概念基础.
- 分子表示是至关重要的;人工智能必须访问拓上受限的区域,以设计有效的激酶抑制剂.
- 将结构先验纳入AI架构对于克服当前的表示限制至关重要.
