新生儿Fc受体对转移素受体抗体的影响融合蛋白质药理动力学
Adenike Oyegbesan1, Nataraj Jagadeesan1, Devaraj V Chandrashekar1
1Department of Biomedical and Pharmaceutical Sciences, School of Pharmacy, Chapman University, Irvine, CA 92618, USA.
融合合作伙伴会影响新生儿Fc受体 (FcRn) 对转移素受体向单克隆抗体 (TfRMAbs) 的处理,从而影响它们的大脑药物递送的药理动力学. 慢性剂量揭示了影响TfRMAb暴露的FcRn和之外的机制.
科学领域:
- 药理学和药物输送 药理学和药物输送
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 神经科学是一个神经科学.
背景情况:
- 转移素受体向单克隆抗体 (TfRMAbs) 用于通过TfR介导的细胞转移来增强通过血脑屏障 (BBB) 传递药物.
- 以前的研究表明,慢性TfRMAb的使用导致血暴露的减少,但潜在的机制,特别是新生儿Fc受体 (FcRn) 的作用,仍然不完全理解.
- 已知FcRn通过循环延长IgG半衰期;然而,其在重复剂量下潜在的和可能会改变IgG融合蛋白的药理动力学 (PK).
研究的目的:
- 研究新生儿Fc受体 (FcRn) 对转移素受体向单克隆抗体 (TfRMAbs) 和它们的融合蛋白的药理动力学 (PK) 和生物分布的影响.
- 阐明在急性和慢性剂量方案期间调节TfRMAb融合蛋白的血暴露变化的机制.
主要方法:
- 在急性或慢性皮下注射后,在野生型 (WT) 和FcRn淘汰赛 (KO) 小鼠中评估了TfRMAb,TfRMAb-EPO和TfRMAb-TNFR.
- 服用TfRMAb融合蛋白3mg/kg,慢性剂量每周3次,持续4周.
- 使用免疫试验测量了血水平,组织生物分布和FcRn结合亲和力.
主要成果:
- 融合伙伴显著影响了TfRMAb融合蛋白的FcRn介导循环和PK,TfRMAb-TNFR在急性剂量后显示FcRnKO与WT小鼠的血暴露减少最为明显.
- 慢性剂量导致WT小鼠所有测试的TfRMAb融合蛋白的血持久性降低.
- 在FcRn KO小鼠中,慢性剂量降低了TfRMAb和TfRMAb-EPO的血暴露,但没有TfRMAb-TNFR,这表明FcRn结合亲和力的差异是这些PK模式的关键决定因素. 组织分布通常反映了血度.
结论:
- 新生儿Fc受体 (FcRn) 在调节TfRMAb融合蛋白的血度方面发挥着至关重要的作用,这种方式取决于特定的融合伙伴.
- 在急性剂量期间,FcRn介导的保护对血暴露至关重要,但除了FcRn和之外的其他机制似乎控制了慢性剂量方案期间的血暴露动态.
- 了解这些依赖于融合伙伴的FcRn相互作用对于优化基于TfRMAb的治疗方法的设计和剂量策略至关重要,以增强大脑药物输送.
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