新生素合成重新编程了巨细胞的炎症反应和败血症中的免疫反应

科学领域:

• 免疫代谢过程中的免疫代谢.
• 分子生物学分子生物学
• 败血症病理生理学病理生理学

背景情况:

• 败血症涉及显著的免疫代谢干扰.
• 精氨酸前体合成在败血症期间免疫重编程中的作用尚不清楚.
• 像ATP这样的纯氨酸核酸通过新合成或救援途径产生.

研究的目的:

• 为了研究纯素合成途径 (de novo和救援) 在调节巨细胞激活和宿主反应在败血症中的作用.
• 要确定 de novo purin 合成是否是抗炎性巨细胞编程的代谢检查点.

主要方法:

• 在LPS刺激的巨细胞中抑制de novo纯素酶 (GART,PPAT).
• 使用阿扎赛林或洛米特雷克索尔对GART进行药理抑制.
• 补充素补充剂以评估救援途径的救援.
• 对细胞因子表达 (IL-10,TNF-α),ATP水平和基因表达 (Adora2a,Adora3) 的分析.
• 在体内研究使用结和穿孔 (CLP) 败血症模型.
• 对患者衍生PBMCs的分析.

主要成果:

• 抑制de novo纯素合成酶 (GART,PPAT) 或抑制GART可以减少抗炎性IL-10和TIMP-1,同时增加促炎性TNF-α.
• 这些影响是可逆的hypoxanthine,表明救援途径救援.
• 抑制de novo合成降低了细胞内ATP水平.
• 新生合成的阻断改变了Adora2a和Adora3的表达.
• 在体内,在败血症中,阿扎塞林治疗增加了细菌负担和改变了细胞因子配置.
• 败血病患者的细胞显示GART和PPAT的表达减少.

结论:

• 新生素合成是关键的代谢检查点,支持抗炎性巨细胞编程.
• 抑制de novo purin合成会损害宿主在败血症中的防御机制.
• 纯氨酸代谢代表了败血症的潜在治疗标.