在FUS子类域中分解β-片保留相分离和功能,但防止聚合和毒性

科学领域:

• 生物化学 生物化学
• 分子生物学分子生物学
• 神经科学是一个神经科学.

背景情况:

• 化在肉瘤中的RNA结合蛋白 (FUS) 对于通过相分离进行RNA处理至关重要.
• 异常聚合FUS,特别是其子类的低复杂性 (LC) 域,到固体类结构中,与ALS和FTD等神经退行性疾病有关.
• 在FUS聚合中β片形成的作用及其对毒性的贡献仍然是积极研究的领域.

研究的目的:

• 调查β片结构在FUS聚合和神经毒性的作用.
• 开发FUS变种,防止病理聚合,而不损害生理功能.
• 探索β-sheet调制作为FUS相关神经退行症的治疗策略.

主要方法:

• 在FUS LC领域引入β-叶片破碎的烯残留物.
• 对工程FUS变体的结构完整性,蛋白质动力学和相分离行为进行评估.
• 评估FUS细胞局部化,调节功能和聚合倾向.
• 在Drosophila神经退行模型中测试β-sheet缺陷FUS变体的疗效.

主要成果:

• 带有proline插入的工程FUS变体保持了与原生相似的全球运动,混乱和相位分离特性.
• 这些变体未能经历与聚合相关的液态到固态过渡 (LST).
• 生物化学分离,细胞定位和FUS调节功能基本保持不变.
• 在Drosophila模型中,FUS诱导的神经退行症被β-sheet-deficient FUS变体显著减少.

结论:

• β-片是FUS凝聚物成熟和随后的神经元毒性的关键驱动因素.
• 调节骨干结构以防止β片形成是缓解FUS相关神经退行症的可行策略.
• 向的普罗林添加剂为治疗与类域蛋白质聚合相关的病态提供了一个治疗入口点.