一个通用平台用于同时去除TCRα/β,使得更安全,更有效的TCR疗法和自身免疫模型成为可能

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
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• 细胞疗法细胞疗法

背景情况:

• 收养性T细胞疗法受到内源性T细胞受体 (TCR) 竞争的阻碍,导致疗效降低和潜在的目标外影响.
• 现有的方法难以完全去除内源性TCR,而不会影响治疗疗效.

研究的目的:

• 开发一种基于CRISPR的平台,用于完全和选择性地消除内源性TCR-α和-β链.
• 增强引入的转基因TCRs的表达,配对忠诚度和功能功效.
• 提高T细胞疗法的安全性和有效性,包括癌症免疫疗法和自身免疫性疾病治疗.

主要方法:

• 利用CRISPR-Cas9技术向和删除Jurkat和人类T细胞中内源性TCR-α和-β链基因.
• 评估了删除效率,转基因TCR表达,配对和功能.
• 在人类免疫系统 (HIS) 的小鼠中使用临床相关的DMF5 TCR评估了*in vitro*和*in vivo*的疗效,包括对移植与宿主疾病 (GVHD) 的评估.
• 通过有针对性的局部放大来分析lentiviral集成概况,证实了基因组安全性.

主要成果:

• 在人类T细胞中实现了内源性TCR链的>90%的删除效率.
• 证明了转基因TCRs的增强表达,配对忠诚度和功能功效.
• 通过DMF5 TCR显示出更好的抗原特异性激活,细胞毒性和瘤清除 *in vivo*,同时预防GVHD.
• 确认没有改变lentiviral整合概况,表明基因组安全性.
• 观察到胰岛素反应性TCR的转导效率和功能活性增加,其中一个显示有选择性的小岛移植透.

结论:

• 建立了一个通用,安全和可扩展的基因组编辑平台,用于精确的人类T细胞生成.
• 双内源TCR去除提供了一个有前途的策略,以提高基于TCR的细胞疗法的特异性,安全性和治疗疗效.
• 这个平台对癌症免疫疗法和自身免疫性疾病的建模和治疗都有影响.