一种自上而下的基于生理学上的药代动力学建模方法,以探索狗体内实验性口服配方的意外生物不等价性
Marilyn N Martinez1, Viera Lukacova2, Shasha Gao3
1US Food and Drug Administration, Center for Veterinary Medicine, Office of Generic Animal Drugs, College Park, MD, 20740, USA. marilyn.martinez@fda.hhs.gov.
基于生理学的药物动力学建模解释了ivermectin和praziquantel配方的体内/体外药物不一致性. 这种方法排除了一些被提议的原因,有助于开发替代生物等价性测试方法.
科学领域:
- 药理动力学和药物新陈代谢
- 在药理学中的计算建模.
- 药物配方和生物可用性 药物配方和生物可用性
背景情况:
- 研究含有ivermectin (IVM) 和praziquantel (PRZ) 的实验性治疗方法的比较口服生物利用率和体外溶解.
- 解决先前研究中观察到的意外的体内/体外不一致性.
- 在没有终端动物研究的情况下,确定评估局部作用口服配方生物等效 (BE) 的替代途径.
研究的目的:
- 通过基于生理学的药理动力学 (PBPK) 建模方法,探索观察到的体内/体外不一致的潜在原因.
- 评估三种含有IVM和PRZ的实验性治疗方法的比较口服生物可用性和体外溶解.
- 确定用于对非系统可用的局部作用口服配方生物等价性评估的替代方法.
主要方法:
- 利用 GastroPlus PBPK 软件检查胃肠道 (GI) IVM 和 PRZ 在体内溶解和吸收中的治疗差异.
- 在药物模型中纳入了迈凯利斯·门登的动力学和犬类特异性酶/载体丰度.
- 通过自上而下的方法生成个体狗预测,将韦布尔函数与现有的体内数据 (每种药物81个配置文件) 相匹配.
主要成果:
- 排除了一些先前提出的原因,导致治疗效果出乎意料的差,包括IVM沉,肠道排泄,辅助剂效应和迅速溶解PRZ影响肠细胞代谢.
- PBPK建模预测了体内表现中的治疗差异,为药物行为提供了洞察力.
结论:
- 上向下 PBPK 建模方法提供了关于药物的肠道吸收和溶解的见解.
- 消除了以前假设的体内/体外差异的原因,表明颗粒径是潜在的间接因素.
- 确定了有前途的体外试验方法,以在未来的生物等价性评估中考虑.
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