背后的机制 通过雪达祖里丁介导的口服德替丁生物可用性的增强
Nadeen Anabtawi1, Thomas Drabison1, Alexander F Ham1
1The Ohio State University Columbus, Ohio United States.
赛达祖里丁通过抑制细胞氨酸脱氨酶 (CDA) 并通过 CNT1.1 影响运输来增强口服德氨酸的生物可用性. 这改善了德西他的暴露,这对于治疗骨髓质疏松综合征和急性骨髓性白血病至关重要.
科学领域:
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 药物代谢和药理动力学
- 脏生理学 脏生理学
背景情况:
- 作为DNA低甲基化剂的decitabine具有较差的口服生物可用性,需要静脉注射.
- 已批准使用口服德丁-谢达祖里丁组合剂,可提供与IV德丁相等的全身暴露.
- 塞达祖里丁在提高德氨酸生物利用性方面的作用部分归因于抑制丁脱氨酶 (CDA),但确切的机制尚不清楚.
研究的目的:
- 为了阐明德西他 - cedazuridine相互作用的药物动力学机制.
- 为了研究酸丁脱氨酶 (CDA) 和度核酸载体1 (CNT1) 在口服德氨酸的生物可用性和消除中的作用.
主要方法:
- 在野生型,CDA绝杀和CNT1绝杀小鼠中评估了西他的药理动力学.
- 服用口服或静脉注射的德西他与或没有cedazuridine.
- 在曲线下评估的decitabine面积 (AUC) 和放射性标记的decitabine的尿液分泌量.
主要成果:
- 在野生型小鼠中,口服德平的生物利用率为~15%.
- 雪达祖里丁增加了口服迪西巴AUC,在野生型小鼠中增加了5倍,在CDA淘汰赛小鼠中增加了7倍.
- 赛达祖里丁增加了尿路脱氨酸的分泌,并显著降低了CNT1淘汰赛小鼠的AUC,表明了CDA独立和CNT1介导的作用.
结论:
- 锡达祖里丁增强了口服迪西巴的生物可用性,主要是通过抑制CDA介导的第一通代谢.
- 锡达祖里丁还通过影响CNT1介导的管状再吸收来增强脏排泄德西他的作用.
- 脏运输机制是涉及德西的药物药物相互作用的显著因素.
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