针对血管生成相关病理的VEGFR2的Sorafenib衍生物基于AI碎片化的优化:基于结构的in-silico研究

科学领域:

• 药物发现和药物化学
• 计算毒理学计算毒理学
• 分子建模分子建模

背景情况:

• 血管内皮生长因子受体2 (VEGFR2) 是血管生成相关疾病的关键标.
• 索拉费尼布是一种VEGFR2抑制剂,在药理动力学和毒性方面存在局限性.

研究的目的:

• 使用人工智能 (AI) 设计和评估针对VEGFR2的新型Sorafenib衍生物.
• 与Sorafenib相比,确定一种具有更好的结合亲和力,稳定性和药理动力学特性的衍生物.

主要方法:

• 使用基于结构的药物设计 (SBDD) 和基于碎片的药物设计 (FBDD).
• 人工智能被用来生成和选索拉费尼布衍生物.
• 进行了分子动力学模拟,DFT,ADMET分析和自由能量估计 (MM/GBSA,MM/PBSA).

主要成果:

• 人工智能碎片衍生物7 (Grow) 显示,与Sorafenib相比,对VEGFR2具有更高的结合亲和力.
• 分子动力学证实了VEGFR2-Grow复合物的结构稳定性.
• DFT表示Grow的HOMO-LUMO能源差距较小,这表明稳定性增强.
• 根据ADMET的分析,Grow的水溶性得到改善,与Sorafenib不同,Grow没有肝毒性.

结论:

• 衍生物7 (Grow) 显示出作为血管新生相关疾病的VEGFR2导向主要候选者的潜力.
• 在体中的结果表明,衍生品7的热力学特性增强,药理动力学有利.
• 需要进行实验验证,以确认衍生品7的效力,选择性和安全性.