发现XYD270作为一种强效,选择性和口服有效的BRD9 PROTAC用于癌症治疗
Yumin Huang1,2, Guizhen Cheng1,3, Xin Tang1,4
1China-New Zealand Joint Laboratory on Biomedicine and Health, Guangdong Provincial Key Laboratory of Biocomputing, Institute of Drug Discovery, Guangzhou Institutes of Biomedicine and Health, Chinese Academy of Sciences, Guangzhou 510530, China.
研究人员开发了一种新型的BRD9 PROTAC,化合物32 (XYD270),证明了强大的降解和抗增殖作用对突肉瘤和急性髓性白血病细胞. 这种化合物在临床前模型中显示出显著的瘤生长抑制.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 化学生物学 化学生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- BRD9是ncBAF复合体的关键组成部分,是诸如突肉瘤 (SS) 和急性髓性白血病 (AML) 等癌症的治疗点.
- 向BRD9为癌症治疗提供了一个有希望的策略.
研究的目的:
- 设计,合成和评估使用各种大脑细胞结合联体的新型Bromodomain-9 (BRD9) PROTACs (蛋白质分解向的嵌合体).
- 为了确定具有显著的临床前疗效的强效BRD9 PROTAC.
主要方法:
- 为了优化 PROTAC 设计,进行了结构-活性关系 (SAR) 研究.
- 在体外测试评估了相关癌细胞系中的降解活性 (DC50,Dmax) 和抗增殖作用 (IC50) (HS-SY-II,MV4;11).
- 在体内有效性使用MV4;11异种移植小鼠模型进行了评估.
主要成果:
- 化合物32 (XYD270) 被确定为一种非常强大的BRD9 PROTAC.
- 化合物32在HS-SY-II (DC50 = 0.082 nM,Dmax = 96%) 和MV4;11细胞 (DC50 = 3.9 nM,Dmax = 90%) 中表现出极好的降解活性.
- 在MV4;11 (IC50 = 50nM) 和HS-SY-II细胞 (IC50 = 1.65μM) 中观察到显著的抗增殖活性.
- 在体内,化合物32 (10 mg/kg) 在MV4;11异种移植模型中实现了54%的瘤生长抑制.
结论:
- 化合物32是一种有前途的BRD9 PROTAC,具有强大的降解和抗扩散活性.
- 化合物32在突肉瘤和急性髓性白血病模型中表现出令人信服的临床前疗效.
- 进一步开发化合物32需要对癌症治疗进行研究.
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