针对I型干扰干扰素-IL-27信号的向,在复发性-缓解性多发性硬化症中拯救T调控细胞抑制功能

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 神经免疫学 神经免疫学
• 细胞和分子医学是细胞和分子医学.

背景情况:

• 调节性T细胞 (Tregs) 对于免疫恒温至关重要.
• 复发性复发性多发性硬化症 (RRMS) 患者的Tregs表现出抑制功能受损.
• 导致RRMS Treg功能障碍的分子机制尚未完全理解,特别是关于I型干扰素 (IFN) 和IL-27信号通路.

研究的目的:

• 调查RRMS中Treg功能障碍的分子机制.
• 探索针对IFN和IL-27信号通路的治疗潜力,以恢复RRMS中的Treg功能.
• 通过调节Treg功能来评估cGAMP载荷微粒 (MPs) 在改善实验性自身免疫脑膜炎 (EAE) 的疗效.

主要方法:

• 从RRMS患者和健康对照组 (HCs) 的Tregs的单细胞RNA测序 (scRNAseq).
• 用cGAMP-MPs对EAE模型进行治疗,以激活IFN基因刺激器 (STING) 途径.
• 使用Treg特定的IL-27R淘汰赛小鼠 (Treg ΔIl27ra) 的基因操纵.
• 在体外IL-27刺激RRMS衍生的Tregs.

主要成果:

• RRMS Tregs显示I型IFN和IL-27信号通路的下调,IFN刺激基因 (ISG) 和关键Treg抑制媒介的表达减少.
• 通过诱导表达IL-27R,IL-10,TGF-b和Granzyme B的Tregs,cGAMP-MP治疗改善了EAE.
• 在EAE中,cGAMP-MP治疗的治疗效果取决于IL-27信号,因为它在Treg ΔIl27ra小鼠中被废除了.
• 在体外IL-27刺激恢复了RRMS Tregs中IFN通路基因和Treg抑制基因的表达.

结论:

• 降低I型IFN和IL-27信号传递有助于RRMS中的Treg功能障碍.
• 用cGAMP-MPs激活STING通路可以恢复Treg抑制功能并改善EAE,突出显示IL-27信号传递的作用.
• 在RRMS的未来临床应用中,IL-27预刺激有望恢复Treg抑制功能并增强它们向中枢神经系统 (CNS) 的迁移.