设计和合成Pyrrolo[3,4-d]基于pyrimidine的ATR降解剂,用于有效治疗大肠癌的小鼠模型
Nian-Dong Mao1,2,3, Zi Hui1, Chen-Chen Wang1,2,3
1School of Pharmacy, Hangzhou Normal University, Hangzhou, Zhejiang 311121, P. R. China.
Journal of medicinal chemistry
|March 6, 2026
概括
一种新型化合物,A12,有效降解了 Ataxia telangiectasia 和 Rad3 相关激酶 (ATR) 和 CHK1,在结直肠癌模型中显示出显著的抗癌作用.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- ATAXIA telangiectasia和Rad3相关激酶 (ATR) 是DNA损伤反应的关键调节者.
- ATR抑制剂正在研究中,但缺乏监管部门的批准.
- 针对ATR提供了癌症治疗的潜在治疗策略.
研究的目的:
- 设计和合成一种新型的pyrrolo[3,4-d]pyrimidine化合物,A12,作为一种强大的ATR降解剂.
- 在结直肠癌模型中评估A12作为单一治疗和与 cetuximab 结合的疗效.
- 在临床前研究中评估A12的安全性.
主要方法:
- 一个新的ATR降解剂A12的合成.
- 结直肠癌细胞中ATR和CHK1降解的体外评估.
- 对A12的抗增殖和亡效应的评估.
- 在使用LoVo异种移植小鼠模型的体内疗效研究.
- 用A12和 cetuximab进行组合治疗的研究.
主要成果:
- 在结直肠癌细胞中,A12有效诱导ATR (DC50: 127nM) 和CHK1 (DC50: 135nM) 的蛋白质体降解.
- A12表现出强烈的抗增殖活性 (IC50: 55 nM) 和诱导的亡.
- 在LoVo异种移植模型中,A12单一疗法在没有明显的毒性的情况下实现了显著的瘤生长抑制 (74%).
- 与A12和 cetuximab的联合治疗增强了瘤生长抑制 (81%),具有良好的安全性.
结论:
- A12是一种强大的ATR降解剂,也降解CHK1,具有显著的抗癌活性.
- A12代表了结直肠癌的有前途的治疗策略,可能适用于其他瘤类型.
- 通过A12进行双重ATR和CHK1降解为癌症治疗提供了一种新的方法.
