通过t(14;16)(q32;q24) 转位的BCL11B增强器劫持定义了T-ALL的新型高风险亚型

科学领域:

• 基因组学和分子生物学
• 血液学恶性瘤是什么
• 癌症遗传学 癌症遗传学

背景情况:

• 对T细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 的分子分类是不完整的,阻碍了有效的风险分层和向治疗的发展.
• 增强器劫持 (Enhancer hijacking) 是一种涉及结构变异重置调节元件的机制,是各种癌症中已知的致癌驱动因素.

研究的目的:

• 对T-ALL和混合表型急性白血病 (MPALs) 进行综合基因组和转录组分析,以确定新型分子驱动因素.
• 描述由t(14;16)(q32;q24) 转位驱动的新发现的T-ALL亚型的分子格局,免疫表型和临床结果.

主要方法:

• 从儿科和成人T-ALL和MPAL队伍的全基因组和全转录组测序数据的综合分析.
• 鉴定遗传变异,包括转位,突变和副本数变异.
• 免疫表型分析,单细胞RNA测序,以及在血液细胞原生细胞中的功能测定.

主要成果:

• 鉴定了T-ALL/MPAL的一个独特的亚型,其特征是t(14;16)(q32;q24) 转位,通用GATA3突变和CDKN2A/B删除.
• 转移导致FOXF1和FOXC2的异位过度表达,激活上皮层-介质细胞转换 (EMT) 签名,并促进血统模两可.
• 这种亚型在青少年和年轻人中增多,与其他高风险T-ALL群体相比,预后非常差.

结论:

• 这种t(14;16)(q32;q24) 转位定义了一个独特的T-ALL亚型,具有独特的分子特征,血统可塑性和可怕的结果.
• 福克斯F1在谱系规范中发挥着关键作用,驱动骨髓细胞分化,以牺牲该亚型T细胞发育为代价.
• 鉴定出这种侵袭性T-ALL亚型,突显出开发新型,亚型特异性治疗策略的迫切需要.