高通量碎片选识别了一个新的小分子支架,该支架调节TREM2信号传输
Natalie Fuchs1, Farida El Gaamouch1, Hossam Nada1
1Molecular Imaging Innovations Institute (MI3), Department of Radiology, Weill Cornell Medicine, 1300 York Avenue, New York, NY 10021, USA.
Bioorganic & medicinal chemistry
|March 7, 2026
概括
研究人员使用基于片段的药物发现方法确定了针对TREM2 (在骨髓细胞2表达的触发受体) 的新型小分子. 化合物6B10-9显示出开发神经退行性疾病和癌症免疫治疗新疗法的潜力.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 神经科学是一个神经科学.
- 免疫学 免疫学 免疫学
背景情况:
- 基于碎片的药物发现 (FBDD) 对于识别新型小分子支架至关重要.
- 在骨髓细胞2 (TREM2) 上表达的触发受体是神经退行性疾病和癌症免疫疗法的关键标.
- 高通量查 (HTS) 能够快速识别潜在的候选药物.
研究的目的:
- 使用FBDD识别TREM2的新型小分子调节剂.
- 描述已识别的化合物的结合亲和力和功能活性.
- 探索这些化合物的潜力,作为治疗开发的途径.
主要方法:
- 利用了一个由3200个化合物组成的碎片库,通过基于温度相关强度变化 (TRIC) 的HTS.
- 进行了剂量依赖性测定",按目录分类的SAR"研究,热转移测定 (TSA) 和选择性分析.
- 进行了体外TREM2激活试验,SYK/DAP12酸化试验和微质细胞灭菌试验.
- 在分析中使用,包括分子动力学 (MD) 模拟,以评估化合物-目标相互作用.
主要成果:
- 确定了与TREM2相结合的新型支架.
- 衍生物6B10-9作为一种具有中度TREM2结合亲和力的化合物出现 (KD = 68.3μM).
- 6B10-9显示对TREM2-依赖的SYK/DAP12酸化和微质细胞化有显著影响.
- 在分析证实了6B10-9和TREM2.2之间的稳定复合体形成.
结论:
- 6B10-9是开发基于小分子的TREM2调节器的一个有前途的化合物.
- 这些已识别的化合物显示出在TREM2相关疾病中具有治疗应用的潜力.
- 这项研究突出了基于TRIC的HTS在FBDD中的有效性,用于识别新药潜在的药物.
