选择性向内皮和周围血管血管瘤ROCK2可以治疗肝纤维化
Yan Hu1, Biao Yang1, Chengju Xiao1
1Key Lab of Birth Defects and Related Diseases of Women and Children of MOE, State Key Laboratory of Respiratory Health and Multimorbidity, State Key Laboratory of Biotherapy, Division of Abdominal Tumor Multimodality Treatment, Division of Gastrointestinal Surgery, Department of Radiology, Center of Infectious Diseases, West China Second Hospital, West China School of Basic Medical Sciences & Forensic Medicine, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China.
研究人员确定了含有Rho相关联的卷-卷酶2 (ROCK2) 作为肝纤维化的关键驱动因素. 一种新型的ROCK2抑制剂TDI01在临床前研究和早期对代谢功能障碍相关的脂肪肝炎 (MASH) 的人类试验中显示出抗纤维性作用.
科学领域:
- 肝病学 肝病学是一种肝病学.
- 血管生物学 血管生物学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 肝纤维化是MASH等肝病的主要死亡原因,治疗选择有限.
- 功能障碍的肝血管和异常的信号传递对纤维化进展有显著的贡献.
研究的目的:
- 为了研究Rho相关的绕-coil含有激酶2 (ROCK2) 在肝纤维化中的作用.
- 开发和评估用于治疗肝纤维化的选择性ROCK2抑制剂.
主要方法:
- 在纤维化肝脏中的肝脏内皮细胞 (ECs) 和肝脏恒星细胞 (HSCs) 中确定了ROCK2上调.
- 开发了一种ROCK2选择性抑制剂 (TDI01).
- 在临床前MASH模型中评估了TDI01的疗效,并对人类患者进行了第一期和扩展临床试验.
主要成果:
- 在EC和HSC中ROCK2的上调促进了血管功能障碍和亲纤维细胞信号传递.
- 在动物和小猪MASH模型中,TDI01治疗恢复了血管表型并减少了肝纤维化.
- 第1期试验显示TDI01在人类中具有有利的药理动力学和安全性;扩展试验表明纤维化减少的趋势.
结论:
- 血管ROCK2是肝脏疾病中的新型亲纤维性标.
- 用TDI01选择性抑制血管性ROCK2显示了MASH患者肝纤维化的治疗潜力.
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