LeiCNS-PK3.2:一个基于生理学的药动力学模型框架,用于预测乙克洛维尔和甘西克洛维尔活性代谢物的细胞内度
Ming Sun1, Martijn L Manson1, Tingjie Guo1
1Systems Pharmacology and Pharmacy, Leiden Academic Centre for Drug Research (LACDR), Leiden University, Leiden, The Netherlands.
一个新的模型 (LeiCNS-PK3.2) 预测了脑细胞中的抗病毒药物度,表明大脑细胞内液体中的活性三酸盐代谢物与细胞外水平不同. 这有助于优化对中枢神经系统感染的抗病毒剂量.
科学领域:
- 药理动力学和药物新陈代谢
- 中枢神经系统 (CNS) 药理学 药理学
- 抗病毒药物开发 抗病毒药物开发
背景情况:
- 中枢神经系统病毒感染的有效治疗需要足够的核糖类模拟透和转化为脑细胞内的活性化代谢物 (TP).
- 了解目标部位的药物药理动力学 (PK) 对于优化抗病毒治疗至关重要.
研究的目的:
- 为中枢神经系统开发和验证一种基于生理学的药理动力学 (PBPK) 模型 (LeiCNS-PK3.2).
- 该模型结合了活性脑细胞膜传输和细胞内代谢,以预测TP暴露和抗病毒药物效应.
主要方法:
- 在LeiCNS-PK3.2模型中增强了脑细胞膜不对称性因子,并利用了在体外动力参数,用于乙克洛维尔和甘西克洛维尔细胞内转化为TPs.
- 模型验证使用已发表的老鼠和人体血,脑细胞外液 (brainECF) 和脑脊液 (CSF) 数据进行.
- 模拟将预测的脑ECF母药和脑细胞内液 (brainICF) TP代谢物度与既定剂量方案进行了比较.
主要成果:
- LeiCNS-PK3.2 准确地预测了在2倍错误范围内观察到的数据.
- 模拟的大脑ECF母药度通常低于报告的IC50值.
- 脑ICF TP代谢物在脑ECF中表现出较小的曲线下面积 (AUC) 和较长的平衡时间,与母药物相比.
结论:
- 通过LeiCNS-PK3.2模型,可以预测中枢神经系统对抗病毒TP代谢物的位暴露.
- 脑ECF药物度与脑ICFTP水平不同,突出显示了细胞内建模的重要性.
- 该模型可以支持细胞内药理动力学/药理动力学 (PK/PD) 目标确定,以优化中枢神经系统感染中的抗病毒剂量策略.
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