基氨基酸通过预先组织 γ-转变来增加宏循环的被动透性和口服生物可用性
Nishant Raj1, Joyati Das1, Raju S Rajmani1
1Molecular Biophysics Unit, Indian Institute of Science, Bangalore 560012, India.
加入α-aminoisobutyric酸 (Aib) 通过稳定构造来增强宏环 (MCP) 透性. 这一策略提高了口服生物可用性,为药物开发提供了一个新的设计元素.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 药物发现 药物发现 药物发现
- 酸科学 酸科学
背景情况:
- 宏环 (MCP) 显示出治疗的前景,但由于其极性而面临着薄膜透性的挑战.
- 提高被动膜透性对于开发MCP作为口服药物至关重要.
研究的目的:
- 为了研究将α-aminoisobutyric acid (Aib) 纳入膜透性和宏环的构造性质的影响.
- 探索Aib对MCP结构和功能的依赖性影响,旨在改善药物输送.
主要方法:
- 在6-8残留的宏环支架中,系统地用Aib替代proline.
- 利用NMR光谱,-交换质谱和分子动力学模拟来分析构造变化和膜相互作用.
- 在小鼠模型中评估了被动膜透性和口服生物可用性.
主要成果:
- 在柔性支架中,Aib的结合提高了脂友性,减少了极地表面积,提高了通透度的8倍.
- Aib强制执行特定的形状 (γ转,形),稳定分子内键,最大限度地减少环境重组.
- 透性增强取决于脚手架,在已经预先组织的结构中观察到的改善较小.
- 艾布和芳香残留物协同促进了疏水性相互作用,增加了膜亲和力.
结论:
- α-aminoisobutyric acid (Aib) 是一种有效的设计元素,可以增强宏环的被动膜透性.
- 通过促进吸收,特别是在柔性支架中,Aib的结合可以显著改善口服生物利用性.
- 这项研究提供了对Aib如何影响体构成和膜相互作用的机制理解,指导宏环的未来药物设计.
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