选针对YAP-TEAD4相互作用的抑制剂:亲和度评估和抗AML细胞活性
Xiaotian Yang1, Shudan Yang2, Guoqiang Lin1
1Department of Hematology, The Second People's Hospital of Huai'an, The Affiliated Huai'an Hospital of Xuzhou Medical University, Huai'an, Jiangsu, China.
Journal of enzyme inhibition and medicinal chemistry
|March 9, 2026
概括
这项研究通过破坏YAP-TEAD4相互作用来确定-4作为潜在的治疗剂. 这种在抑制癌细胞活力和降低AML模型中关键瘤基因表达的调节方面表现有前途.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 对YAP-TEAD4路径的异常激活是瘤发生,癌症进展和化学抵抗的关键驱动因素.
- 准YAP-TEAD4相互作用是一个新的抗癌策略,特别是对于大的,平坦的蛋白质-蛋白质接口,其中可能是有利的.
研究的目的:
- 选和识别可能破坏YAP-TEAD4相互作用的.
- 在相关细胞模型中评估已识别的的结合亲和力,稳定性和抗癌疗效.
主要方法:
- 药模拟,分子对接和相互作用分析被用于初始检.
- 微尺度热泳 (MST) 和分子动力学 (MD) 模拟评估了结合亲和力和稳定性.
- 使用MTT测定和RT-qPCR来评估细胞活力和基因表达变化.
主要成果:
- -4显示了最低的K-d值 (5.08 ± 0.42 nM),表明对TEAD4具有很高的结合亲和力.
- MD模拟证实了-4与TEAD4.4的稳定结合.
- -4抑制了AML-193细胞活力 (IC50 = 0.65 ± 0.04μM),并降低了CTGF和CYR61mRNA的表达.
结论:
- -4有效地破坏了YAP-TEAD4的相互作用.
- -4在AML细胞模型中表现出显著的抗癌活性.
- -4代表了开发针对YAP-TEAD4驱动癌症的新疗法的有希望的候选人.
