福斯特里辛生物合成中的共价核弹头组件涉及通过双功能化酶和酶性脱化酶的化-乳酸化
Lisa N K T Nguyen1, Luca Schlotte1, Julian Hoffmann1
1Professur Organische Chemie IV, Fakultät für Biologie, Chemie und Geowissenschaften, Department of Chemistry, Universität Bayreuth, 95447, Bayreuth, Germany.
研究人员阐明了菌素生物合成中的α,β-不和δ-乳腺素 (AUDLs) 的酶途径. 一种双功能化酶 (FosTE) 和脱酶 (FosM) 与一种激酶 (FosH) 合作,以优化AUDL的产生.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 分子生物学分子生物学
- 自然产品生物合成 自然产品生物合成
背景情况:
- α,β-不和δ-乳腺素 (AUDLs) 是生物活性的多基基菌中至关重要的药.
- 含有AUDL的抗癌剂fostriecin因其结构而面临开发挑战,促使人们对基于生物合成的生产产生兴趣.
- 了解AUDL的形成是释放菌素和相关化合物的潜力的关键.
研究的目的:
- 阐明在菌素生物合成过程中参与AUDL形成的特定酶性步骤.
- 在这个过程中,描述化酶 (FosTE) 和脱化酶 (FosM) 的功能和机制.
- 了解由FosH对酸化在优化AUDL代谢物产生的调节作用.
主要方法:
- 用复杂的合成基质替代品进行酶化步骤的体外复制.
- 结构建模和FosTE硫酶的位点定向突变发生.
- 生物化学测试以确定酶活动和依赖性.
主要成果:
- 终端聚基酸合成酶 (PKS) 模块FosMod8,通过双功能化酶FosTE,通过O-化和乳化产生3-O-氨酸.
- 在FosTE的活性部位中,有两种氨酸残留物对马洛尼尔-CoA结合至关重要,并模仿PKS乙烯转移酶活性.
- 由FosM形成的AUDL依赖于先前由酶FosH对瑞骨干进行酸化,从而最大限度地减少副作用和中间损失.
结论:
- 这项研究揭示了AUDL生物合成的独特的酶逻辑,涉及双功能化酶和依赖酸化的demalonylating酶.
- 这一途径优化了化AUDL代谢物的产生,作为其他AUDL天然产品的蓝图.
- 这些发现为AUDL多基基类的新化学酶和工程生物合成策略铺平了道路.
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