登革热和寨卡病毒抗体交叉中和的结构基础

科学领域:

• 病毒学 病毒学
• 免疫学 免疫学 免疫学
• 结构生物学 结构生物学

背景情况:

• 蚊子携带的共流传的正方形病毒,包括登革热病毒 (DenV) 和寨卡病毒 (ZikV),对全球健康构成重大威胁.
• 开发安全有效的疫苗需要产生广泛中和抗体 (bnAbs),以防止感染的抗体依赖增强.
• 之前特征的E二元表位 (EDE) bnAbs显示交叉中和,但需要具有潜在改进性能的新bnAbs.

研究的目的:

• 为了阐明一个新发现的orthoflavivirus导向bnAb交叉中和的分子基础,F25.S02.02.
• 了解F25.S02如何高强度中和多种登革热病毒血清型 (DenV1-4) 和寨卡病毒 (ZikV).
• 为了确定合理的疫苗和治疗设计,对orthoflaviviruses的脆弱性保护区域.

主要方法:

• 低温电子显微镜 (cryoEM) 用于确定F25.S02 Fab与稳定型登革热病毒3型 (DenV3) 溶性E蛋白二分体 (分辨率约4.2 Å) 结合的结构.
• 进行X射线晶体学以确定F25.S02 Fab与寨卡病毒 (ZikV) 结合的可溶性E蛋白二聚体 (2.3 Å分辨率) 的结构.
• 对抗体-表皮质相互作用的结构分析,以了解交叉中和的机制.

主要成果:

• F25.S02中和了DenV1-4和ZikV,其效力与现有的EDE bnAbs.相当或超过.
• 结构分析显示,F25.S02的表观处于E二元界面,重叠在域II的保存区域,包括融合循环,类似于EDE1 bnAbs.
• 与EDE1 bnAbs不同,F25.S02结合主要依赖重链,并且与二分体对称轴略有偏移.

结论:

• 该F25.S02抗体向了对登革热病毒和寨卡病毒脆弱性的保存交叉中和部位.
• 与EDE1 bnAbs不同的是F25.S02的独特结合模式,为正方体病毒的抗体识别提供了新的见解.
• 这些发现支持合理设计下一代疫苗和针对保存表位的治疗方法,以广泛保护抗黄病毒.