封装Cas9mRNA的SORT LNP在肌肌肉中实现了高效的编辑,这种编辑是在缩性小鼠模型中实现的
Sukanya Iyer1, Katelyn Daman2, Yehui Sun3
1Department of Molecular, Cell and Cancer Biology, University of Massachusetts Chan Medical School; Worcester, MA, 01605,USA; Department of Genetic and Cellular Medicine, University of Massachusetts Chan Medical School; Worcester, MA, 01605,USA.
概括
选择性器官向 (SORT) 脂质纳米粒子 (LNPs) 能够有效地将基因编辑工具传递给骨肌肉. 这种方法通过恢复蛋白质表达来治疗四肢腰带肌肉变 (LGMD) 是有前途的.
科学领域:
- 生物技术是生物技术.
- 基因治疗 基因治疗
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 肢体腰带肌肉缩 (LGMD) 是一种常见的神经肌肉疾病.
- 基因编辑为LGMD提供治疗潜力,但有效的骨肌肉传递仍然是一个障碍.
- 脂质纳米颗粒 (LNP) 正在探索为肌肉提供基因编辑组件,尽管效率需要改进.
研究的目的:
- 评估货物类型在选择性器官向 (SORT) 中对LNP对基因编辑效率,生物分布和骨肌肉免疫反应的影响.
- 优化LNP输送系统,用于治疗LGMD.
- 用TCAP突变小鼠模型评估SORT LNP对LGMD的治疗潜力.
主要方法:
- 开发和描述封装优化的Cas9货物 (mRNA或RNP) 的SORT LNP.
- 在LGMDR7小鼠模型中进行了TCAP突变的体内测试.
- 对LNP大小,肌肉准,编辑效率,蛋白质表达恢复和免疫反应的分析.
主要成果:
- LNP货物类型影响了LNP大小,肌肉准和编辑效率.
- 在重复剂量后观察到RNP和mRNA LNP的明显的先天性和适应性免疫反应.
- 优化的SORT LNP平台在治疗肌肉中恢复了40%的Telethonin表达.
结论:
- SORT LNP促进了基因编辑试剂到骨肌肉的有效,局部输送.
- 货物类型对LNP性能和免疫性产生重大影响,指导未来的LNP基因编辑设计.
- 这种优化的LNP平台为开发LGMD等神经肌肉疾病的疾病修饰疗法提供了一个有希望的战略.
