横向扩散的AAV.SPR使得RS1在外周亚皮内注射后安全有效地输送到斑点

科学领域:

• 眼科医生 眼科 眼科
• 基因治疗 基因治疗
• 分子生物学分子生物学

背景情况:

• RS1基因的突变导致X链接视网膜分裂 (XLRS),这是男性青少年黄斑变性的主要原因.
• 在XLRS患者的视网膜分裂腔阻碍了常规腺相关病毒 (AAV) 的亚黄斑传递.
• 之前对XLRS进行的内AAV试验表明有效性有限,并诱导炎症.

研究的目的:

• 评估AAV.SPR的疗效和安全性,这是一种新型的AAV囊,用于X链联视网膜分裂 (XLRS) 的基因治疗.
• 通过证明其在非人类灵长类动物 (NHP) 视网膜中的转导能力,评估AAV.SPR在治疗遗传性视网膜疾病方面的潜力.

主要方法:

• 携带RS1基因的横向扩散囊体 (AAV.SPR) 的腺相关病毒通过NHP视网膜的外周亚皮内注射 (SRI) 进行了注射.
• 转导效率,转基因表达,生物分布和视网膜结构/功能在NHP和RS1淘汰赛 (RS1KO) 小鼠中进行了评估.
• 对ATSN-201 (NCT05878860) 进行了临床前概念验证,安全性和疗效研究.

主要成果:

• 在不需要中央视网膜脱落的情况下,AAV.SPR成功地转化了NHP视网膜中的状光受体,实现了注射部位以外毫米的表达.
• 在AAV.SPR-hGRK1-RS1.1.的外周SRI之后,在NHP fovea中观察到稳健且正确局部的RS1表达.
• 在RS1KO小鼠中用ATSN-201治疗显示了视网膜功能和结构的剂量依赖性改善,RS1表达仅限于转区域.

结论:

• AAV.SPR表现出增强的传导和横向传播能力,使其成为治疗XLRS和其他遗传视网膜疾病的有希望的载体.
• 在NHP中AAV.SPR-RS1的外周SRI确定了治疗XLRS的可行性,临床前研究支持ATSN-201.
• 开发的基因疗法方法显示了安全性和有效性,为XLRS患者提供了潜在的新疗法.