新型二氧化酶选择性抑制剂 - - 监管室内检测内分泌干扰物和向T3依赖过程的药物的可能参考物质
Caroline Frädrich1, Niklas Wiese1, Yiming Zhang1
1Charité-Universitätsmedizin Berlin, Institut für Experimentelle Endokrinologie, Corporate Member of Freie Universität Berlin, Humboldt-Universität zu Berlin, Berlin, Germany.
概括
研究人员选了59928种化合物,以寻找选择性DIO2抑制剂来调节甲状腺激素 (TH). 确定了六种强效的DIO2抑制剂,包括两种FDA批准的药物,提供了潜在的治疗和研究工具.
科学领域:
- 生物化学和药理学 生物化学和药理学
- 内分泌学 在内分泌学.
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 甲状腺激素 (TH) 稳定依赖于精确调节合成,新陈代谢和信号传递.
- 滴氧酶酶 (DIO1-3) 对TH代谢至关重要,DIO2在局部激活甲状腺素 (T4) 到三甲状腺素 (T3).
- 选择性DIO2抑制剂的有限可用性需要识别用于研究和治疗应用的新型化合物.
研究的目的:
- 开发和实施一种高通量选 (HTS) 试验,用于识别选择性DIO2抑制剂.
- 选各种化学库中抑制DIO2活动的化合物.
- 描述已识别的DIO2抑制剂的选择性和细胞毒性.
主要方法:
- 开发了一种强大的非放射性HTS酶测定方法,使用人类重组DIO2.2.
- 从化学,天然产品和FDA批准的药物库中选了大约59,928种化合物.
- 从T4基质中定量释放的颜色测量和评估击中选择性和细胞毒性.
主要成果:
- 在HTS测定中,确定了356个主要抑制性命中,Z'-因子为0.70.
- 度-反应测定证实了17种强效抑制剂.
- 确定了六种强大的DIO2选择性抑制剂,包括两种FDA批准的药物和新型泛DIO抑制剂,如fluazinam.
结论:
- 已识别的DIO2抑制剂,包括FDA批准的药物 (racecadotril,ibrutinib) 和rociletinib,可以作为调节局部T3供应的工具.
- 这些化合物对于开发和验证TH系统干扰的监管体外试验具有价值.
- 已识别的FDA批准的药物需要进一步调查其对局部甲状腺激素可用性的潜在影响.
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